| 研究概要 |
20名の月経前不快気分障害(PMDD)と20名の健常女性を対象に、月経周期に伴う睡眠リズムの変化を調べたところ、2名のPMDD患者が、卵胞期に位相前進、黄体期に位相後退(交代性睡眠相変位,APSS)を示したが、健常女性はAPSSを示さなかった。しかし、PMDDの重症度とAPSSの発症率には関連性が無く、ホルモンレベルとAPSSの発症率にも関連性も認められなかった。次に、APSSのメカニズムをラットを用いて調べた。体内時計の発振メカニズムは時計遺伝子の転写翻訳フィードバックループによってもたらされるので、Eが体内時計中枢である視交叉上核(SCN)の時計遺伝子の発現にどのような効果をもたらすのかを調べた。その結果、EはPer2の概日リズム位相を前進させ、振幅を減少させたが、Per1の概日リズムには影響を及ぼさなかった。次に、SCNのE受容体遺伝子(ER-α,ER-β)の発現を調べた結果、SCNにはER-βが中等度にかつ特異的に発現していた。以上のことから、EがSCNのER-βを介して、Per2に直接的に作用し、周期を短縮している可能性が示唆された。EはERに結合し、転写共役因子(SRC-1,SRC-2,SRC-3)の作用の元に直接、標的遺伝子上のEREに結合し転写を制御する。そこで、転写共役因子のSCNにおける発現を検討したところ、SRC-1がSCNに多く発現することが明らかになった。一方、Per2遺伝子発現はCLOCKとBMALによってポジティブに制御されていることが知られているので、SRC-1とCLOCKやBMALへの結合能を調べたところ、SRC-1はCLOCKと結合するが、BMALとは結合しないことがわかった。かくて、EはERE上のSRC-1とE-box上のCLOCKの相互作用を変えることによって、Per2遺伝子発現を調節している可能性が示唆された。
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