抗HER2抗体と放射線照射の至適タイミングの解明-細胞周期への影響を考慮して-

2005 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15591271
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 永田 憲司 京都大学, 原子炉実験所, 助手 (30247928)
• 研究分担者: 小野 公二 京都大学, 原子炉実験所, 教授 (90122407) ; 増永 慎一郎 京都大学, 原子炉実験所, 助教授 (80238914) ; 鈴木 実 京都大学, 原子炉実験所, 助手 (00319724)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2005
• キーワード: 放射線治療 / 抗HER2抗体 / c-erbB-2 / 細胞周期 / 乳癌 / 化学放射線療法 / 硼素中性子捕捉療法 / イムノリポソーム

研究概要

平成16年度までにHER2/neu蛋白を高発現しているKPL-4細胞を用いたin vitroの実験を行い、抗HER2抗体によって細胞増殖が抑制されたときのみに、放射線照射併用の相加効果が発現することを確認した。即ち、抗HER2抗体は細胞増殖抑制効果が出現しない条件では放射線照射の殺細胞効果に影響を及ぼさなかった。
平成17年度は抗HER2抗体と放射線治療の併用という研究をさらに進めて施行した。硼素化合物を封入した抗HER2抗体を結合させたイムノリポソームを用いたとき、硼素中性子捕捉療法におけるドラッグデリバリーシステム(DDS)に有用であるか否かを検討した。
BALB/c nu/nuマウスの大腿皮下にKPL-4細胞を移植し、腫瘍径が1cmに達した時点で実験に用いた。硼素化合物であるsodium mercaptoundecahydrododecaborate(BSH)を封入した抗HER2抗体イムノリポソームを尾静脈より投与した。先ず、BSH(100mg/kg)投与24、48、72、96時間後に腫瘍あるいは正常組織を摘出し、即発γ線分析を用いて組織内硼素濃度を求めた。BSH単独では投与24時間後には腫瘍内硼素濃度は測定限界以下になるのに対して、PEG-リポソームを用いた場合には24時間後に18.3μg/gで最大となり、48、96時間後においても各々17.8、4.9μg/gとなった。PEG-リポソームを用いることによって腫瘍内の硼素濃度を長時間維持出来ることが確認できた。さらに抗HER2抗体イムノリポソームを用いた場合には投与48時間後に最大となり25.2μg/gとなった。さらに96時間後でも5.5μg/gと硼素濃度をさらに維持できることが確認できた。実際に投与48時間後に中性子照射を施行すると軽度ではあるが抗腫瘍増殖抑制効果が得られることを確認した。以上のように、抗HER2抗体イムノリポソームによるDDSを用いることで腫瘍内硼素濃度を数日間持続させることができ、その間に硼素中性子捕捉療法を繰り返し施行することが可能となり、抗腫瘍効果を増強させること示唆させる結果が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of boron neutron capture therapy on human oral squamous cell carcinoma in a nude mouse model. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kamida A, Nagata K, et al.
  • 雑誌名: International Journal of radiation Biology 82・1 ページ: 21-29
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Evaluation of Hypoxia-Specific Cytotoxic Bioreductive Agent-Sodium Borocaptate-^<10>B Conjugates, as ^<10>B-Carriers in Boron Neutron Capture Therapy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Nagata K, et al.
  • 雑誌名: Radiation Medicine 24・2 ページ: 98-107
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Evaluation of hypoxic cell radio-sensitizers in terms of radio-sensitizing and repair-inhibiting potential. Dependency on p53 status of tumor cells and the effects on intratumor quiescent cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Nagata K, et al.
  • 雑誌名: Anticancer Research 26・2A ページ: 1261-1270
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The usefulness of mild temperature hyperthermia combined with a newly developed hypoxia-oriented ^<10>B conjugate compound, TX-2100, for boron neutron capture therapy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Nagata K, et al.
  • 雑誌名: International Journal of Hyperthermia 22・4 ページ: 287-299
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Evaluation of Hypoxia-Specific Cytotoxic Bioreductive Agent-Sodium Borocaptate-^<10>B Conjugates, as ^<10>B-Carriers Boron Neutron Capture Therapy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Nagasawa H, Gotoh K, Sakurai Y, Uto Y, Hori H, Nagata K, Suzuki M, Maruhashi A, Kinashi Y, Ono K.
  • 雑誌名: Radiation Medicine 24(2) ページ: 98-107
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Evaluation of hypoxic cell radio-sensitizers in terms of radio-sensitizing and repair-inhibiting potential --- with reference to the dependency on p53 status of tumor cells and the effects on intratumor quiescent cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Nagasawa H, Uto Y, Hori H, Nagata K, Suzuki M, Kinashi Y, Ono K.
  • 雑誌名: Anticancer Research 26 ページ: 1261-1270
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The usefulness of mild temperature hyperthermia combined with a newly developed hypoxia-oriented ^<10>B conjugate compound, TX-2100, for boron neutron capture therapy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Nagasawa H, Sakurai Y, Uto Y, Hori H, Nagata K, Suzuki M, Maruhashi A, Kinashi Y, Ono K.
  • 雑誌名: International Journal of Hyperthermia 22(4) ページ: 287-299
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Combination of the antivascular agent ZD6126 with hypoxic cytotoxin treatment, with reference to the effect on the quiescent tumor cells and the dependency on p53 status of tumor cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Nagata K, et al.
  • 雑誌名: Oncology Reports 14・2 ページ: 393-400
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The usefulness of continuous administration of hypoxic cytotoxin combined with mild temperature hyperthermia, with reference to effects on quiescent tumor cell populations. (2005)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Nagata K, et al.
  • 雑誌名: International Journal of Hyperthermia 21・4 ページ: 305-318
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Modified boron neutron capture therapy for malignant gliomas performed using epithermal neutron and two boron compounds with different accumulation mechanisms : an efficacy study based on findings on neuroimages. (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyatake S, Nagata K, et al.
  • 雑誌名: Journal of Neurosurgery 103・6 ページ: 1000-1009
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Combination of the antivascular agent ZD6126 with hypoxic cytotoxin treatment, with reference to the effect on the quiescent tumor cells and the dependency on p53 status of tumor cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Nagasawa H, Uto Y, Hori H, Ohnishi K, Takahashi A, Ohnishi T, Suzuki M, Nagata K, Kinashi Y, Ono K.
  • 雑誌名: Oncology Reports 14(2) ページ: 393-400
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The usefulness of continuous administration of hypoxic cytotoxin combined with mild temperature hyperthermia, with reference to effects on quiescent tumor cell populations (2005)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Nagasawa H, Uto Y, Hori H, Suzuki M, Nagata K, Kinashi Y, Ono K.
  • 雑誌名: International Journal of Hyperthermia 21(4) ページ: 305-318
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Modified boron neutron capture therapy for malignant gliomas performedusing epithermal neutron and two boron compounds with different accumulation mechanisms : an efficacy study based on findings on neuroimages. (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyatake S, Kawabata S, Kajimoto Y, Aoki A, Yokoyama K, Yamada M, Kuroiwa T, Tsuji M, Imahori Y, Kirihata M, Sakurai Y, Masunaga S, Nagata K, Maruhashi A, Ono_K.
  • 雑誌名: Journal of Neurosurgery 103(6) ページ: 1000-1009
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of boron neutron capture therapy on human oral squamous cell carcinoma in a nude mouse model (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamida A, Obayashi S, Kato I, Ono K, Suzuki M, Nagata K, Sakurai Y, Yura Y.
  • 雑誌名: International Journal of radiation Biology 82(1) ページ: 21-29
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より