研究概要 |
胆管上皮癌の増殖因子が、正常胆管上皮と同じサイトカインHGF,IL-6であることを我々は見いだしたが、さらに上皮細胞の増殖抑制因子TGFβ1と胆管癌の関係を明らかにしつつある。TGFβ1は正常胆管上皮の増殖に対して抑制的に働くことは、すでに我々が発表しているが、胆管上皮癌とTGFβ1の関係は不明な点が多かった。そこでまず胆管上皮癌がTGFβ1およびTGFβ1レセプターを産成していることをCell Lineを用いてRT-PCRで確認した。さらに肝内胆管上皮癌の切除標本を用い、TGFβ1およびTGFβ1レセプターのmRNAがinVIVOでも発現していることを見いだした。この様に胆管上皮癌はTGFβ1を産成しさらにレセプターを持つことから、TGFβ1は胆管上皮癌に対しオートクライン、パラクラインに作用すると考えられた。そこでTGFβ1に対する中和抗体を胆管上皮癌に作用させると、胆管上皮癌の増殖が抑制されることが解った。また胆管上皮癌にTGFβ1を作用させると、低濃度では胆管上皮癌の増殖を若干抑制するが、高濃度ではその増殖を促進することを見いだした。さらにTGFβ1は胆管癌のgrowth factorであるIL-6の産成を促すことを見いだした。すなわち以上より胆管上皮癌はTGFβ1を産成し、さらにこのTGFβ1は胆管癌のgrowth factor、IL-6の産成を促していると考えられた。さらに我々は、TGFβ1のシグナルを遮断するために、TGFβ1受容体II型(TR2)の発現を抑制する、RNA干渉(RNA interference ; RNAi)分子、二本鎖RNAを開発し特許を申請した。このRNAiを用いて、マウスの肝障害モデルにてTGFβ1作用を抑制し、長期生存を得た。この結果は、GASTROENTEROLOGY 2005;129:1654-1662に発表した。
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