研究課題
基盤研究(C)
Ewing肉腫(ES)は、骨軟部悪性腫瘍の中で最も生命予後不良な腫瘍である。ESの90%以上の症例で染色体転座t(11:22)がみられ、その結果、異常な融合遺伝子EWS-Fli1が生じる。この融合遺伝子産物は強力な転写因子として働き、ESの発がん原因そのものと考えられている。これまでに我々は、EWS-Fli1の持続的発現がESの増殖などの悪性形質維持に必須であることを明らかにしてきた。一方、すでに欧米では、各種の癌患者を対象に、アンチセンスオリゴ(AS)を用いて特定の遺伝子発現を抑制する遺伝子治療が行われている。これらの知見をふまえ、本研究の目的は、Ews-Fli1発現を効率よく抑制しうるASを設計し、そのES細胞の増殖、転移などの悪性形質の抑制効果および抗癌剤との併用効果をin vitroおよびin vivoで検証し、ESの新しいAS療法の開発につなげることである。まず、EWS-Fli1 mRNA mRNAの高次構造をコンピューター解析し、ループが開いている部分を検索、DNase耐性phosphorothioate ASを合成した。各種のES細胞株を用い、細胞増殖を最も効率よく阻害するASを選択した。このASを用い、in vitroおよびin vivoで、ES肉腫細胞株に対する増殖抑制効果があることを確認し、Ews-Fli1を標的とした核酸医薬品となりうるAS配列を決定した。続いそ、このASを用いてES肉腫細胞株に対するアポトーシス誘導効果について検討した。しかし、AS単独投与ではES肉腫細胞の増殖抑制は一時的であり、殺細胞効果は示さないことが判明した。そこで、各種抗癌剤との併用効果について検討した。その結果、トポイソメラーゼ阻害剤などの抗癌剤との併用効果があることが示された。今後ASを分子標的治療薬として臨床応用するに当たっては、AS単独投与より、これらの併用効果のある抗癌剤との同時投与がより有用であると考えられた。
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