研究課題
基盤研究(C)
関節リウマチ(RA)の関節破壊部に存在する骨芽細胞と破骨細胞に焦点をおき、それらの細胞動態、蛋白分解酵素の発現、相互間の調節機構について検討した。これまでの検討ではMatrix metalloproteinases (MMPs)をはじめとする蛋白分解酵素および破骨細胞分化誘導因子が関節リウマチ(RA)患者の骨破壊部で高度に発現していることが証明されている。RAの骨破壊には破骨細胞の活性化が重要な鍵を握っているが、硬組織であるため、破骨細胞や骨芽細胞のみを単離することは困難であった。そこで、今回はRA患者の滑膜組織や末梢血中の単核球を刺激することによって得られた骨吸収能を持つ細胞(破骨細胞様の細胞)を用い、骨基質への吸収能を検討することによって、骨破壊能を検討した。破骨細胞の培養系については、SCIDマウスの皮下にヒトRA患者から採取された滑膜組織とともにDentin Slice(象牙スライス)を移植し、dentin slice上に形成される吸収窩pitを計測することによって、破骨細胞の活性化を定量化した。また、破骨細胞数についてはTRAP染色を行なって計測した。その結果、破骨細胞数およびpitの数(破骨細胞の活性化能)は移植した滑膜組織の炎症の程度によって変化しており、特にCD4陽性リンパ球の数に相関していた。培養プレートへの接着能を持つヒト末梢血単核球をRANKLやM-CFSで刺激した後に、活性化されたCD4陽性Tリンパ球と共に培養すると、単核球のみで培養するよりも破骨細胞数およびpit数(破骨細胞の活性化能)が増加していた。また、抗FAS抗体を添加してCD4のアポトーシスを誘導すると、CD4陽性T細胞の減少とともにpitの数も減少していた。以上より、RAにおける骨破壊部の破骨細胞数と骨吸収活性化能の増加には滑膜組織中の炎症性細胞、特にCD4陽性Tリンパ球の活性化が大きな影響をもたらす事が示唆された。
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