血管新生を制御する血管内皮細胞特異的なシグナル伝達経路の同定

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15591698
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 神田 滋 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (20244048)
• 研究分担者: 金武 洋 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (50100839)
• キーワード: 血管内皮細胞 / 分化 / シグナル伝達 / c-Fes / PI3-キナーゼ / c-Akt / c-Fyn / フィブロネクチン

研究概要

血管内皮細胞特異性の高い血管新生阻害療法開発のため、その分子標的としての、内皮細胞分化(管腔形成や毛細管形成)に関わるシグナル伝達機構を検討した。Stromal derived-factor-1αやsonic hedgehogによる分化には、チロシンキナーゼc-Fesを介したPI3-キナーゼ/c-Akt経路が、またvascular endothelial growth factor (VEGF)-Aによる分化にはVEGF受容体2を介したPI3-キナーゼ/c-Akt経路とRas/MAPキナーゼの経路が重要であることがわかった。Fibroblast growth factor (FGF)-2も分化を強く促進するが、PI3-キナーゼ阻害では分化は抑制されない。
しかし、FGF-2による分化には、内因性のVEGF-AによるVEGF受容体1とcalmodulinを介したc-Akt活性が必要であることが判明した。したがって、c-Aktの下流には様々な内皮細胞分化促進分子に共通のシグナル伝達経路がある可能性がある。一方、FGF-2による分化にはチロシンキナーゼc-Fynが関与していることを報告したが、今回の検討では、FGF-2刺激でc-Fynを介してβ-cateninとT cell factor-4の結合が増加し、fibronectin産生が促進されることが分化に関係していることがわかった。

研究成果

• [文献書誌] S.Kanda, Y.Mochizuki, H.Kanetake: "Stromal cell-derived factor-1α induces tube-like structure formation of endothelial cells through phosphoinositide 3-kinase"J.Biol.Chem. 278. 257-262 (2003)
• [文献書誌] S.Kanda, T.Suematsu, Y.Miyata, Y.Mochizuki, K.Nomata, H.Kanetake: "Sonic hedgehog induces capillary morphogenesis by endothelial cells through phosphoinositide 3-kinase"J.Biol.Chem.. 278. 8244-8249 (2003)
• [文献書誌] S.Kanda, Y.Mochizuki, Y.Miyata, H.Katenake: "The role of c-Fes in vascular endothelial growth factor-a-mediated signaling by endothelial cells"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 306. 1056-1063 (2003)
• [文献書誌] S.Kanda, Y.Miyata, H.Kanetake: "Fibroblast growth factor-2-mediated capillary morphogenesis of endothelial cells requires signals via Flt-1/vascular endothelial growth factor receptor-1. Possible involvement of c-Akt"J.Biol.Chem.. 279(6). 4007-4016 (2004)