血管新生を制御する血管内皮細胞特異的なシグナル伝達経路の同定

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15591698
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 泌尿器科学
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 神田 滋 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (20244048)
• 研究分担者: 金武 洋 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (50100839)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• キーワード: 血管内皮細胞 / 分化 / シグナル伝達 / Fes / Fyn / Rho / FGF-2 / PEDF

研究概要

血管内皮細胞特異的な分子標的を対象とする新規の抗血管新生療法開発のため、血管内皮細胞の分化(管腔形成と毛細管形成)を制御するシグナル伝達経路と、内皮細胞に特異性の高いチロシンキナーゼFesを中心にした経路を検討した。
1.繊維芽細胞増殖因子-2(FGF-2)による毛細管形成には、内皮細胞自身の分泌する血管内皮増殖因子-Aのシグナルが必要で、さらにFGF-2による一連のカスケード、Fynの活性化、Rho GAPのチロシンリン酸化と活性化、Rhoの活性抑制が接着斑の安定化を引き起こし、足場依存性の毛細血管様の形態を維持することが示唆された。
2.FGF-2による管腔形成には、転写因子T cell factor (TCF)のFynによるチロシンリン酸化と核への移行、β-cateninとの結合による、内皮細胞自身のfibronectin産生の増加と、その受容体、α5β1 integrinとの結合が重要であることがわかった。
3.FesはPI3-kinaseを活性化して、stromal-derived factor 1αやsonic hedgehogによる内皮細胞の分化を制御していた。一方、血管新生疎外分子であるpigment epithelium-derived factorは、Fesを介してFynの活性を抑制し、FGF-2による毛細管形成を阻害した。
これらの結果から、Fynは血管新生阻害のよい標的になること、Fesの活性は血管新生促進と抑制の両者に作用していることが示唆された。Fynは血管内皮細胞特異的ではなく、そのさらなる下流の、内皮細胞特異的な分子を同定する必要があること、また、Fesの活性化の仕組みを検討することで、血管新生阻害の標的となりうることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] T-cell factor-4-dependent up-regulation of fibronectin is involved in fibroblast growth factor-2-induced tube formation by endothelial cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: S.Kanda, Y.Miyata, H.Kanetake
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biochemistry 94 ページ: 835-847
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Pigment epithelium-derived factor inhibits fibroblast growth factor-2-induced capillary morphogenesis of endothelial cells through c-Fyn (2005)
  • 著者名/発表者名: S.Kanda, Y.Mochizuki, T.Nakamura, Y.Miyata, T.Matsuyama, H.Kanetake
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 118 ページ: 961-970
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] T-cell factor-4-dependent up-regulation of fibronectin is involved in fibroblast growth factor-2-induced tube formation by endothelial cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Kanda, Yasuyoshi Mityata, Hiroshi Kanetake
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biochemistry 94 ページ: 835-847
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pigment epithelium-derived factor inhibits fibroblast growth factor-2-induced capillary morphogenesis of endothelial cells through c-Fyn. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Kanda, Yasushi Mochizuki, Takao Nakamura, Yasuyoshi Miyata, Toshifumi Matsuyama, Hiroshi Kanetake
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 118 ページ: 961-970
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Fibroblast growth factor-2-mediated capillary morphogenesis of endothelial cells requires signals via Flt-1/vascular endothelial growth factor receptor-1. Possible involvement of c-Akt. (2004)
  • 著者名/発表者名: S.Kanda, Y.Mityata, H.Kanetake
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 279(6) ページ: 4007-4016
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of focal adhesion formation in migration and morphogenesis of endothelial cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: S.Kanda, Y.Miyata, H.Kanetake
  • 雑誌名: Cellular Signaling 16 ページ: 1273-1281
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Fibroblast growth factor-2-mediated capillary morphogenesis of endothelial cells requires signals via Flt-1/vascular endothelial growth factor receptor-1. Possible involvement of c-Akt. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Kanda, Yasuyoshi Miyata, Hiroshi Kanetake
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 279(6) ページ: 4007-4016
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of focal adhesion formation in migration and morphogenesis of endothelial cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Kanda, Yasuyoshi Mityata, Hiroshi Kanetake
  • 雑誌名: Cellular Signaling 16 ページ: 1273-1281
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Stromal cell-derived factor-1a induces tube-like structure formation of endothelial cells through phosphoinositide 3-kinase. (2003)
  • 著者名/発表者名: S.Kanda, Y.Mochizuki, H.Kanetake
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 278(1) ページ: 257-262
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Sonic hedgehog induces capillary morphogenesis by endothelial cells through phosphoinositide (2003)
  • 著者名/発表者名: S.Kanda, T.Suematsu, Y.Mityata, Y.Mochizuki, K.Nomata, H.Kanetake
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 278(10) ページ: 8244-8249
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Stromal cell-derived factor-1a induces tube-like structure formation of endothelial cells through phosphoinositide 3-kinase. (2003)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Kanda, Yasushi Mochizuki, Hiroshi Kanetake
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 278(1) ページ: 257-262
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Sonic hedgehog induces capillary morphogenesis by endothelial cells through phosphoinositide 3-kinase. (2003)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Kanda, Takashi Suematsu, Yasuyoshi Miyata, Yasushi Mochizuki, Koichiro Nomata, Hiroshi Kanetake
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 278(10) ページ: 8244-8249
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Studies of the endothelial cell-specific signal transduction pathways. New paradigm for the development of potent anti-angiogenic therapies.
  • 著者名/発表者名: Shigeru Kanda, Yasuyoshi Miyata, Hiroshi Kanetake
  • 雑誌名: Progress in Angiogenesis Research(Nova Science Publishers, Inc.Hauppauge, NY, USA.) (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Progress in Angiogenesis Research (2005)
  • 著者名/発表者名: Kanda, Y.Miyata, H.Kanetake
  • 出版者: Nova Science Publishers, Inc. Hauppauge, NY, USA.(In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より