糖尿病による唾液腺腺房細胞のコンパートメンタリゼーションの破綻とその治療薬の開発

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15591968
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能系基礎歯科学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 石川 康子 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教授 (40144985)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• キーワード: アクアポリン / 唾液腺 / 糖尿病 / ラフト / 細胞内移動 / 口腔乾燥症 / ガングリオシド / フロチリン

研究概要

糖尿病による口腔乾燥症の発症機序をアクアポリン・水チャネル(AQP)5と糖輸送体(GLUT)の細胞内移動の破綻との連関性において検討した。共焦点顕微鏡観察において、健常ラットの耳下腺小葉間導管におけるAQP5は、無刺激条件下では細胞質にラフトとともに局在していたが、セビメリンによる刺激10分後には管腔膜で明瞭に増加した。糖尿病ラットではセビメリンによるこの増量が極めて曖昧であった。ラフトのマーカーであるGM1やフロチリンのセビメリン刺激による細胞内移動も糖尿病ラットでは曖昧となっていた。GLUT1〜7のうちGLUT1が耳下腺に発現していることを認めた。GLUT1は基底側膜に局在しており、セビメリン刺激で細胞内移動は認められなかった。AQP5の耳下腺におけるmRNAは糖尿病で増量していたが、AQP5の耳下腺における量は糖尿病で低下してした。耳下腺切片を10^<-5>Mセビメリンと反応後調製した管腔膜におけるAQP5量は対照群では約3倍の上昇が認められたが、糖尿病群ではほとんど上昇が認められなかった。TritonX-100不溶性画分(ラフト)のAQP5量は、糖尿病群で対照群に比し有意に低下したのみならず、セビメリン刺激により対照群ではこの画分のAQP5量が減量するにも拘わらず、糖尿病群では減量が認められなかった。インシュリンを4日間投与した後では、セビメリンの効果は健常ラットのそれと同じ程度まで回復した。以上のことから、M3-受容体刺激により誘導されるAQP5の細胞内移動が糖尿病ラットでは損なわていた。即ち、糖尿病において細胞内小器官のコンパートメンタリゼーションの破綻が起こり、刺激によりラフトが管腔膜側へ移動せずAQP5が細胞質のラフトに留まったままとなり、口腔乾燥症が発症するものと考えられた。糖尿病による細胞内小器官とAQP5のコンパートメンタリゼーションの破綻はインシュリン治療により改善された。糖尿病の治療薬と共にセビメリンを使用するとセビメリンは口腔乾燥症の治療薬として有効に作用した。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of aquaporin-5 in lipid rafts and its translocation to apical membrane by the activation of M3-muacarinic acetylcholine receptors in the interlobular ducts of rat parotid glands. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yasuko Ishikawa
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cevimeline-induced translocation of AQP5 to apical membranes together with rafts (2005)
  • 著者名/発表者名: Yasuko Ishikawa
  • 雑誌名: European Symposium on Saliva (発表予定)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification of aquaporin-5 in lipid rafts and its translocation to apical membrane by the activation of M3-muacarinic acetylcholine receptors in the interlobular ducts of rat parotid glands. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yasuko Ishikawa et al.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci. USA (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cevimeline-induced translocation of AQP5 to apical membranestogether with rafts. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yasuko Ishikawa et al.
  • 雑誌名: European Symposium on Saliva
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Molecular mechanisms and drug development in aquaporin water channel diseases (2004)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Ishibashi
  • 雑誌名: Journal Pharmacological Science 96 ページ: 247-248
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The translocation of aquaporin-5 from lipid rafts to the apical plasma membranme of parotid glands of normal rats and the impairment of it in diabetic or aged rats. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yasuko Ishikawa
  • 雑誌名: Journal Pharmacological Science 96 ページ: 271-275
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] セビメリン:アクアポリン(水チャネル)の細胞内移動により唾液分泌を促進するくすり (2004)
  • 著者名/発表者名: 石川康子
  • 雑誌名: Molecular Medicine 41 ページ: 590-596
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 耳下腺小葉管導管におけるAQP5の細胞内移動に及ぼす糖尿病の影響ポスター賞受賞 (2004)
  • 著者名/発表者名: 井上紀子
  • 雑誌名: Journal Oral Biosciences 46・5 ページ: 120
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Molecular mechanisms and drug development in aquaporin water channel diseases. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Ishibashi et al.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Science 96 ページ: 247-248
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The translocation of aquaporin-5 from lipid rafts to the apical plasma membrane of parotid glands of normal rats and the impairment of it in diabetic or aged rats. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yasuko Ishikawa et al.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Science 96 ページ: 271-275
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cevimeline ; A salivary stimulant that induces intracellular translocation of aquaporin. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yasuko Ishikawa et al.
  • 雑誌名: Molecular Medicine 41 ページ: 590-596
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The defect of translocation of aquaporin-5 in rat parotid glands leads to xerostomia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yasuko Ishikawa et al.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Science 94,Suppl. ページ: 57
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The defect of translocation of AQP5 in parotid glands of sreptozotocin-induced diabetic rats. leads to xerostomia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Zhenfang Yuan et al.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Science 94,Suppl. ページ: 75
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Translocation of aquaporin-5 from lipid rafts to apical membrane in rat parotid glands stimulated by muscarinic agonists. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yasuko Ishikawa et al.
  • 雑誌名: Journal of Histochemistry & Cytochemistry 52 ページ: S56
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Age-related decreases in the response of aquaporin-5 to acetylcholine in rat parotid glands. (2003)
  • 著者名/発表者名: Noriko Inoue et al.
  • 雑誌名: Journal of Dental Research 82 ページ: 476-480
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effect of SNI-2011 on amylase secretion from parotid tissue in rats and in neuronal nitric oxide synthase knockout mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Zhenfang Yuan, et al.
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 64 ページ: 197-206
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Age-associated decrease in the stimulatory effect of acetylcholine on the amount of AQP5 in the apical plasma membrane of rat parotid cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yasuko Ishikawa et al.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Science 91 ページ: 110
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effect of nitric oxide synthase activity on cevimeline hydrochloride hydrate (SNI-2011)-induced amylase secretion from parotid tissue in rats and in neuronal knockout mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Zhenfang Yuan, et al.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Science 91 ページ: 234
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] 歯科薬理学(第5版) (2005)
  • 著者名/発表者名: 石川康子
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社(東京)(印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より