研究課題
基盤研究(C)
ヒトパピローマウイルス16型(HPV-16)および18型(HPV-18)は、子宮頚癌の主な原因と考えられているが、口腔癌の一部の発症に深く関与する。HPV関連腫瘍においてこれらのウイルスの有するE6およびE7癌遺伝子の発現が必ず見られ、癌化とその維持にこれらの癌遺伝子の発現は必須であることから、遺伝子標的治療の理想的な候補である。最近、21塩基の2本鎖RNAをほ乳類細胞に導入することにより、この配列に相補的な構造を持つmRNA特異的に分解し、これによって任意のmRNAの発現をknock-downする(siRNA)ことが可能になった。このsiRNAをHPV関連腫瘍の治療に応用するための基礎研究として、我々は、E6 siRNAのこれら癌遺伝子の発現に及ぼす効果と、HPV関連腫瘍の増殖に及ぼす効果を解析した。我々は、HPVI6のE6およびE7の発現を抑制するためにこれらの癌遺伝子産物をコードするmRNAに共通の配列をターゲットとしたsiRNA(E6-3)を合成した。E6-3 siRNAは、HPV16陽性腫瘍細胞株であるSiHa細胞においてE6およびE7をコードするmRNAレベルを1/3に抑制し、同細胞の単層増殖、軟寒天培養におけるコロニー形成能、NOD/SCIDマウスにおける腫瘍形成能を特異的に抑制した。さらに,HPVl8についてもE6を標的としたsiRNAを合成し,細胞培養系でE6発現抑制とHPV18関連腫瘍細胞の増殖抑制に成功した。以上より、HPV E6 siRNAは、HPV関連腫瘍のウイルス癌遺伝子の発現を抑制することにより、細胞の増殖と造腫瘍性を抑制できることが明らかとなった。今後、さらにin vivoでのHPV関連腫瘍の増殖抑制を達成するために、最適配列の決定と腫瘍細胞へのsiRNA導入方法を検討中である。
すべて 2004 2003
すべて 雑誌論文 (10件)
Cancer Res. 64
ページ: 1071-1078
Clinical Cancer Res. 10
ページ: 2120-2030
Oncol Rep. 12
ページ: 375-379
ページ: 2120-2130
Oncol.Rep. 12
J.Cell Physiol. 196
ページ: 276-283
Mol.Ther. 8
ページ: 762-768
J.cell.Physiol. 196