癌剤耐性を示す難治性口腔扁平上皮癌に対する治療戦略

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15592003
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態科学系歯学・歯科放射線学
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 水口 純一郎 東京医科大学, 医学部, 教授 (20150188)
• 研究分担者: 善本 隆之 東京医科大学, 医学部, 助教授 (80202406) ; 高田 栄子 東京医科大学, 医学部, 講師 (50110903) ; 千葉 博茂 東京医科大学, 医学部, 教授 (80105478)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• キーワード: 化学療法剤 / 口腔扁平上皮癌 / 新規治療法 / アポトーシス / Bcl-2ファミリータンパク質 / TRAIL

研究概要

口腔扁平上皮癌を初めとする頭頸部扁平上皮癌に対してシスプラチンの誘導体であるカルボプラチン(CBDCA)を中心とした化学療法剤が使用され、ある程度の臨床的な効果が得られているが、依然として抵抗性を示す症例もあり、ある程度の臨床的な効果が得られているが、依然として抵抗性を示す症例もあり、その対策が望まれている。Tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)はTNFファミリータンパク質に属する分子であり、ある種の腫瘍細胞にアポトーシスを誘導するが、正常細胞には何ら影響を与えないことが知られている。今回、扁平上皮癌細胞を抗癌剤(エトポシド、シスプラチンなど)あるいはTRAILで処理するとアポトーシスによる細胞死が誘導されるが、エトポシドであらかじめ前処理しておくと、TRAIL cellular FLICE-inhibitory proteins (cFLIP)が崩壊し、TRAIL活性化が亢進する経路が示唆された。このような併用効果が多剤耐性を示すBcl-xL高発現扁平上皮癌細胞にも認められたことから、難治性悪性腫瘍に対する有力な治療であると期待できる。次に、レトロウィルス発現系を用いて、抗癌剤前処理によってレトロウィルスTRAILが効率よく細胞死を誘導することを示した。また、腫瘍細胞選択制をもつhuman telomerase reverse transcriptase (hTERT)プロモーターを用いて、N末端切断型Bax-αを腫瘍細胞に選択に発現させると、Bcl-xL高発現悪性腫瘍細胞株にも細胞障害性を示した。以上より、TRAIL/抗癌剤併用療法やN末端切断型Bax-αは抗癌剤抵抗性を示す難治性悪性腫瘍に対して有効であることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] 難治性悪性腫瘍に対するTRAIL分子に対する治療戦略 (2004)
  • 著者名/発表者名: 矢那瀬紀子, 水口純一郎
  • 雑誌名: 東京医科大学雑誌 39 ページ: 9-17
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Id3-mediated enhancement of cisplatin-induced apoptosis in a sarcoma cell line MG-63. (2004)
  • 著者名/発表者名: Koyama T
  • 雑誌名: Anticancer Research 24 ページ: 1519-1524
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Synergistic antitumor coexpression of chemokine CCL21/SLC and costimulator molecule LIGHT (2004)
  • 著者名/発表者名: Hisada M
  • 雑誌名: Cancer Gene Therapy 11 ページ: 280-288
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Potent antitumor activity of interleukin-27 (2004)
  • 著者名/発表者名: Hisada M
  • 雑誌名: Cancer Research 64 ページ: 1152-1156
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Strategy for treatment of intractable malignant tumors with TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) molecule. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yanase N, Mizuguchi J.
  • 雑誌名: J Tokyo Med Univ. 62 ページ: 9-17
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Id-3-mediated enhancement of cisplatin-induced apoptosis in a sarcoma cell line MG-63. (2004)
  • 著者名/発表者名: Koyama T, Suzuki H, Imakiire A, Yanase N, Hata K, Mizuguchi J.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 24 ページ: 1519-1524
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Synergistic antitumor effect by coexpression of chemokine CCL21/SLC and costimulatory molecule LIGHT. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hisada M, Yoshimoto T, Kamiya S, Magami Y, Miyaji H, Yoneto T, Tamada K, Aoki T, Koyanagi Y, Mizuguchi J.
  • 雑誌名: Cancer Gene Ther. 11 ページ: 280-288
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Potent antitumor activity of interleukin-27. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hisada M, Kamiyama S, Fujita K, Belladonna ML, Aoki T, Koyanagi Y, Mizuguchi J, Yoshimoto T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 64 ページ: 1152-1156
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Calpain-induced Bax-cleavage product is a potent more inducer of apoptotic cell death than wild-type Bax. (2003)
  • 著者名/発表者名: Toyota H
  • 雑誌名: Cancer Letters 189 ページ: 221-230
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Etoposide-mediates sensitisation of squamous cell carcinoma cells to TRAIL-induced loss in mitochondrial membrane potential. (2003)
  • 著者名/発表者名: Itoh M
  • 雑誌名: Oral Oncology 39 ページ: 269-276
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Chemotherapeutic agents sensitize sarcoma cell lines to TRAIL-induced caspase-8 activation, apoptosis and loss of mitochondrial membrane potential. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hotta T
  • 雑誌名: Journal of Orthopaedic Research 21 ページ: 949-957
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Retrovirus-mediated transduction of TRAIL and chemotherapeutic agents co-operatively induce apoptotic cell death in both sarcoma and myeloma cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H
  • 雑誌名: Anticancer Research 23 ページ: 3247-3253
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Induction of apoptosis and/or necrosis following exposure to antitumor agents in a melanoma line, through modulation of Bcl-2 family proteins. (2003)
  • 著者名/発表者名: Shibuya H
  • 雑誌名: Melanoma Research 13 ページ: 457-464
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Enahnced expression of the apoptosis-inducing ligand TRAIL in mononuclear cells after myocardial infarction. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nakajima H
  • 雑誌名: Japan Heart Journal 44 ページ: 833-844
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Etoposide-mediated sensitization of squamous cell carcinoma cells to tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-induced loss in mitochondrial membrane potential. (2003)
  • 著者名/発表者名: Itoh M, Noutomi T, Toyota H, Mizuguchi J.
  • 雑誌名: Oral Oncol. 39 ページ: 269-276
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Calpain-induced Bax-cleavage product is a more potent inducer of apoptotoc cell death than wild-type Bax. (2003)
  • 著者名/発表者名: Toyota H, Yanase N, Moriyama M, Sudo T, Mizuguchi J.
  • 雑誌名: Cancer Lett. 189 ページ: 221-230
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Chemotherapeutic agents sensitize sarcoma cell lines to tumor necrosis-factor-related apoptosis-inducing ligand-induced caspase-8 activation, apoptosis and loss of mitochondrial membrane potential. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hotta T, Suzuki H, Nagai S, Yamamoto T, Imakiire A, Takada E, Itoh M, Mizuguchi J.
  • 雑誌名: J Orthop Res. 21 ページ: 949-957
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Retrovirus-mediated transduction of TRAIL and chemotherapeutic agents co-operatovely induce apoptosis cell death in both sarcoma and myeloma cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Hotta T, Koyama T, Komagata M, Imakiire A, Yanase N, Yoshimoto T, Mizuguchi J.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 23 ページ: 3247-3253
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Induction of apotosis and/or necrosis following exposure to antitumor agents in a melanoma cell lone, probably through modulation of Bcl-2 family proteins (2003)
  • 著者名/発表者名: Shibuya H, Kato Y, Saito M, Isobe T, Tsuboi R, Koga M, Toyota H, Mizuguchi J.
  • 雑誌名: Melanoma Res. 13 ページ: 457-464
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Enhanced expression of the apoptosis inducing ligand TRAIL in mononuclear cells after myocardial infarction. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nakajima H, Yanase N, Oshima K, Sasame A, Hara T, Fukuzawa S, Takata R, Hara K, Mukai K, Yamashina A, Mizuguchi J.
  • 雑誌名: Japan Heart J. 44 ページ: 833-844
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より