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2004 年度 実績報告書

アミロイド線維形成の分子機構の解明とその制御-ナノマテリアルとしての利用-

研究課題

研究課題/領域番号 15602001
研究機関福井大学

研究代表者

長谷川 一浩  福井大学, 医学部, 助手 (60324159)

研究分担者 内木 宏延  福井大学, 医学部, 教授 (10227704)
キーワードナノマテリアル / β2-ミクログロブリン / アミロイド線維 / ドデシル硫酸ナトリウム / βアミロイド線維 / 線維形成制御 / 透析アミロイドーシス / 分子間相互作用
研究概要

本研究では、1.βアミロイドおよびβ2ミクログロブリン(β2-m)アミロイドをモデルとして、アミロイド線維形成・分解の分子論的統一的モデルを構築し、2.これらのモデルを用いて生体分子・薬剤の影響を解析し、発症に共通する分子機構を明らかにし、治療戦略を構築すること、3.アミロイド線維形成反応を制御する方法を確立し、蛋白質性ナノマテリアルとして応用することを目的とする。本年度は以下の成果を得た。(1)β2-mアミロイド線維(fAβ2M)の試験管内伸長において、従来は酸性条件下で伸長反応を行ってきたが、生体界面活性物質アナログと考えられるドデシル硫酸ナトリウム(SDS)を臨界ミセル濃度程度(0.2-1.0mM)になるように添加すると、中性pHでfAβ2M伸長効果を有することを見出した。この濃度領域のSDSはβ2-mの立体構造を部分的に変化させていること、線維構造を安定化すること、SDSの陰性荷電が伸長促進効果に必須であることを解明した。引き続き、同様の効果を有する生体内界面活性物質の探索を行っている。(2)試験管内でAβ蛋白質からのβアミロイド線維(fAβ)形成を阻害し、かつ形成されたfAβを不安定化する有機化合物を探索し、ビタミンA誘導体等が強力な線維形成阻害・不安定化作用を示すことを見出した。さらに、これらの分子レベルでの阻害機構の解析を進めた。(3)アミロイド線維伸長反応のマイクロカロリメーターによる直接測定に成功し、熱力学的安定性などの論議が可能となった。(4)βアミロイド線維形成において界面活性物質が促進効果を有することを検討した。以上の様に、生体におけるアミロイド形成の分子基盤解明に向けて顕著な進展を得ることができた。また、ナノマテリアルとしての応用に向けて有用な諸特性を見出すことができた。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2005 2004

すべて 雑誌論文 (11件)

  • [雑誌論文] Seeding-dependent maturation of beta 2-microglobulin amyloid fibrils at neutral pH.2005

    • 著者名/発表者名
      Kihara, M. et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. in press

  • [雑誌論文] Critical Balance of Electrostatic and Hydrophobic Interactions Is Required for beta2-Microglobulin Amyloid Fibril Growth and Stability.2005

    • 著者名/発表者名
      Raman, B. et al.
    • 雑誌名

      Biochemistry 44(4)

      ページ: 1288-1299

  • [雑誌論文] Tissue distribution, biochemical properties, and transmission of mouse type A AApoAII amyloid fibrils.2004

    • 著者名/発表者名
      Korenaga, T. et al.
    • 雑誌名

      Am.J.Pathol. 164(5)

      ページ: 1597-1606

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] A seed for Alzheimer amyloid in the brain.2004

    • 著者名/発表者名
      Hayashi, H. et al.
    • 雑誌名

      J.Neurosci. 24(20)

      ページ: 4894-4902

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] Low concentrations of sodium dodecyl sulfate induce the extension of beta 2-microglobulin-related amyloid fibrils at a neutral pH.2004

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto, S. et al.
    • 雑誌名

      Biochemistry 43(34)

      ページ: 11075-11082

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] Direct measurement of the thermodynamic parameters of amyloid formation by isothermal titration calorimetry.2004

    • 著者名/発表者名
      Kardos, J. et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 279(53)

      ページ: 55308-55314

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] Vitamin A exhibits potent antiamyloidogenic and fibril-destabilizing effects in vitro.2004

    • 著者名/発表者名
      Ono, K.et al.
    • 雑誌名

      Exp.Neurol. 189(2)

      ページ: 380-392

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] Conformational stability of amyloid fibrils of beta2-microglobulin probed by guanidine-hydrochloride-induced unfolding.2004

    • 著者名/発表者名
      Narimoto, T. et al.
    • 雑誌名

      FEBS Lett. 576(3)

      ページ: 313-319

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] Anti-amyloidogenic activity of tannic acid and its activity to destabilize Alzheimer's beta-amyloid fibrils in vitro.2004

    • 著者名/発表者名
      Ono, K.et al.
    • 雑誌名

      Biochim.Biophys.Acta 1690(3)

      ページ: 193-202

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] Direct observation of Abeta amyloid fibril growth and inhibition.2004

    • 著者名/発表者名
      Ban, T.et al.
    • 雑誌名

      J.Mol.Biol. 344(3)

      ページ: 757-767

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] Environment- and mutation-dependent aggregation behavior of Alzheimer amyloid beta-protein2004

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto, N. et al.
    • 雑誌名

      J.Neurochem. 90(1)

      ページ: 62-69

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公開日: 2006-07-12   更新日: 2016-04-21  

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