新規低分子量生理活性物質による神経幹細胞の分化制御

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15659059
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 赤池 昭紀 京都大学, 薬学研究科, 教授 (80135558)
• 研究分担者: 久米 利明 京都大学, 薬学研究科, 助手 (10303843) ; 香月 博志 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (40240733)
• キーワード: セロフェンド酸 / アストロサイト / 星状化 / サイクリックAMP / 細胞骨格 / 細胞分化

研究概要

我々が最近ウシ胎仔血清より単離・向定した新規神経保護活性化合物セロフェンド酸について、培養大脳皮質アストロサイトの形態変化を指標として細胞分化誘導に及ぼす影響を検討した。平常時には突起を持たない扁平状の形態をとる培養アストロサイトは、cAMPアナログ、cGMPアナログ、プロテインキナーゼC活性化薬を適用するとその一部が星状の形態へと変化した。セロフェンド酸は単独ではアストロサイトの形態に影響を及ぼさなかったが、cAMPアナログやcGMPアナログによる星状化誘導を顕著に促進した。一方で、プロテインキナーゼC活性化薬による星状化誘導には何ら影響を及ぼさなかった。また、cAMPアナログおよびcAMPアナログ+セロフェンド酸によるアストロサイトの星状化誘導は、プロテインキナーゼA阻害薬によって部分的に抑制されたが、同じくcAMP依存性の酵素であるEpacについては、Epacを選択的に活性化するcAMPアナログが星状化を誘導しなかったことから、その関与は少ないものと考えられた。さらに、アクチンフィラメントに影響を与えて細胞形態の調節に関わるとされるRho-ROCK系についても、ROCKの阻害薬によって誘導されるアストロサイトの星状化に対してセロフェンド酸が影響を及ぼさなかったことから、セロフェンド酸は細胞骨格タンパクの調節に直接作用して星状化を促進しているのではないことが示唆された。以上のようなセロフェンド酸の特異な作用は、本化合物が神経幹細胞の分化誘導に対しても強い制御作用を及ぼす可能性を提起するものである。

研究成果

• [文献書誌] Takahata, K. et al.: "Protective effects of selegiline and desmethylselegiline against N-methyl-D-aspartate-induced retinal damage."Eur.J.Pharmacol.. 458(1-2). 81-89 (2003)
• [文献書誌] Nakamizo, T. et al.: "Phosphodiesterase inhibitors are neuroprotective to cultured spinal motor neurons."J.Neurosci.Res.. 71(4). 485-495 (2003)
• [文献書誌] Osakada, F. et al.: "Neuroprotective effecrts of α-tocopherol on oxidative stress in rat striatal cultures."Eur.J.Pharmacol.. 465(1-2). 15-22 (2003)
• [文献書誌] Takahata, K. et al.: "Retinal neronal death induced by intraocular administration of a nitric oxide donor and its rescue by neurotrophic factors in rats."Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.. 44(4). 1760-1766 (2003)
• [文献書誌] Katsuki, H. et al.: "N-methyl-D-aspartate receptors contribute to the maintenance of dopaminergic neurons in midbrain sauce cultures."Neurosci.Lett.. 341(2). 123-126 (2003)
• [文献書誌] Takada, Y. et al.: "Nicotinic acetyicholine receptor-mediated neuroprotection by donepezil against glutamate neurotoxicitv in rat cortical neurons."J.Pharmacol.Exp.Ther.. 306(2). 772-777 (2003)
• [文献書誌] Shibata, H. et al.: "Lipopolysaccharide-induced dopaminergic cell death in rat midbrain slice cultures : role of inducible nitric oxide synthase and protection by indomethacin."J.Neurochem.. 86(5). 1201-1212 (2003)
• [文献書誌] Takahata, K. et al.: "Retinal neurotoxicity of nitric oxide donors with different half-life of nitric oxide release : Involvement of N-methyl-D-aspartate receptors."J.Pharmacol.Sci.. 92(4). 428-432 (2003)
• [文献書誌] Taguchi, R. et al.: "Serofendic acid prevents acute glutamate neurotoxicity in cultured cortical neurons."Eur.J.Pharmacol.. 477(3). 195-203 (2003)
• [文献書誌] Shimazu, S. et al.: "Transporter-mediated actions of R-(-)-1-(benzofuran-2-y1)-2-propylaminopentane."Eur.J.Pharmacol.. 482(1-3). 9-16 (2003)
• [文献書誌] Sakka, N. et al.: "Dopamine is involved in selectivity of dopaminergic neuronal death by rotenone."Neuroreport. 14(18). 2425-2528 (2003)
• [文献書誌] Akaike, A. et al.: "Pharmacological and physiological properties of serofendic acid, a novel neuroprotective substance isolated from fetal calf serum."Life Sci.. 74(2-3). 263-269 (2003)
• [文献書誌] Kitamura, Y. et al.: "Hyperbilirubinemia protects against focal ischemia in rats."J.Neurosci.Res.. 71(4). 544-550 (2003)
• [文献書誌] Kitamura, Y. et al.: "Neuroprotective mechanisms of antiparkinsonian dopamine D2-receptor subfamily agonists."Neurochem.Res.. 28(7). 1035-1040 (2003)
• [文献書誌] Yamauchi, T. et al.: "Mitocliondrial ATP-sensjtive potassium channel : a novel site for neuroprotection."Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.. 44(6). 2750-2756 (2003)
• [文献書誌] Yamauchi, T. et al.: "Inhibition of glutamate-induced nitric oxide synthase activation by dopamine in cultured rat retinal neurons."Neurosci.Lett.. 347(3). 155-158 (2003)
• [文献書誌] 赤池昭紀: "セロフェンド酸-胎仔血清から発見された神経保護物質"別冊 医学のあゆみ. 205(13). 1002-1003 (2003)
• [文献書誌] 赤池昭紀: "創薬シーズとしての非タンパク性生理活性物質め探索と薬理作用の解析"Pharma Vision News. 2. 10-13 (2003)