T細胞補助刺激分子を介した調節性T細胞機能制御

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15659113
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 石井 直人 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (60291267)
• 研究分担者: 浅尾 裕信 山形大学, 医学部, 教授 (80250744)
• キーワード: T細胞 / 免疫寛容 / OX40リガンド / 制御性T細胞

研究概要

自己免疫疾患やアレルギーは免疫寛容機構によって防御されているが、免疫寛容が破綻すると、それら疾患が発症すると考えられている。しかし、免疫寛容維持と破綻の分子機構の詳細は明らかではない。我々は最近、T細胞副刺激分子であるOX40が免疫寛容破綻に直接的に関与する可能性を示した。そこで、OX40シグナルによるT細胞免疫寛容破綻機構の解明を目的として、本研究を実施した。CD25陽性CD4陽性制御性(Treg)T細胞はT細胞活性化を抑制することにより、生体の免疫寛容を維持する。Treg細胞が恒常的にOX40を発現することから、Treg細胞機能とOX40シグナルに何らかの関連性があると考え、OX40L発現抗原提示細胞(APC)存在下でのTreg細胞機能を検討した。その結果、野生型マウス由来APC存在下ではT細胞活性化抑制効果を発揮したTreg細胞が、OX40L-Tgマウス由来APC存在下では全く抑制効果が発揮できないことを見いだした。さらに、CD25陰性CD4陽性T細胞とTreg細胞をRAG2欠損マウスに移植し、生体内でのTreg細胞機能を検討した。RAG2欠損マウスにCD25陰性CD4陽性T細胞のみを移入すると炎症性腸疾患を発症するが、Treg細胞を共移入すると、Treg細胞の免疫寛容維持機能により疾患発症が完全に抑制される。ところが、OX40L-Tg/RAG2欠損マウス内ではTreg細胞を共移入しても、全く腸疾患発症は抑制できないことが分かった。すなわちin vivoにおいても過剰なOX40-OX40L結合がTreg細胞機能を破綻させた。以上の結果より、OX40刺激による免疫寛容破綻のひとつの機序として、Treg細胞依存性免疫寛容解除が関与していることが分かった。さらにOX40L過剰刺激はがん免疫を増強することが示された。

研究成果

• [文献書誌] Kato, H., Kojima, H., Ishii, N., Hase, H., Imai, Y., Fujibayashi, T., Sugamura, K., Kobata, T.: "Essential role of OX40L on B cells in persistent alloantibody production following repeated alloimmunizations."J.Clin.Immunol.. (印刷中). (2004)
• [文献書誌] Andarini, S., Kikuch, T., Nukiwa, M., Pradono, P., Suzuki, T., Ohkouchi, S., Inoue, A., Maemondo, M., Ishii, N., Saijo, Y., Sugamura, K., Nukiwa, T.: "Adenovirus Vector-Mediated in vivo gene transfer of OX40 ligand to tumor cells enhances anti-tumor immunity of tumor-bearing hosts."Cancer Res.. (印刷中). (2004)
• [文献書誌] Takeda, I., Ine, S., Killeen, N., Ndhlovu, L.C., Murata, K., Satomi, S., Sugamura, K., Ishii, N.: "Distinct roles for the OX40-OX40L interaction in regulatory and non-regulatory T cells."J.Immunol.. 172. 3580-3589 (2004)
• [文献書誌] Kanazawa, C., Morita, E., Yamada, M., Ishii, N., Miura, S., Asao, H., Yoshimori, T., Sugamura, K.: "Effects of deficiencies of STAMs and Hrs, mammalian class E Vps proteins, on receptor downregulation."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 309. 848-856 (2003)
• [文献書誌] Ishii, N., Ndhlovu, L.C., Murata, K., Sato, T., Kamanaka, M., Sugamura, K.: "OX40 (CD134) and OX40 ligand interaction plays an adjuvant role during in vivo Th2 responses."Eur.J.Immunol.. 33. 2372-2381 (2003)
• [文献書誌] Kikuchi, K., Ishii, N., Asao, H., Sugamura, K.: "Identification of AMSH-LP containing a Jabl/MPN domain metalloenzyme motif."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 306. 637-643 (2003)