潰瘍性大腸炎およびColitic Cancer発症におけるREG蛋白の役割の解明

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15659169
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 千葉 勉 京都大学, 医学研究科, 教授 (30188487)
• キーワード: reg遺伝子 / REG蛋白 / H.pylori / 胃炎 / 胃癌 / 潰瘍性大腸炎 / colitic cancer

研究概要

1.炎症から発癌に至る過程におけるREG蛋白の役割を明らかにするために、まず動物実験で、Mongolian GerbilにH.pyloriを感染させてreg遺伝子、REG蛋白の発現を検討した。その結果H.pylori感染によって、reg遺伝子、REG蛋白ともに胃上皮細胞での発現が増加した。
2.さらにヒトの胃炎、胃癌においてREG蛋白の発現を見たところ、REG蛋白の発現は胃炎の程度に比例し、かつ腸上皮化性粘膜での発現上昇が見られた。さらに胃癌細胞にもREG蛋白の発現がみられた。以上より、REG蛋白が胃炎から胃癌の発症にいたる過程に関与している可能性が示唆された。
3.一方、reg遺伝子、REG蛋白の発現は、潰瘍性大腸炎(UC)粘膜上皮にも強くみられ、かつその発現は炎症の程度に比例していた。さらにUC粘膜に生じた大腸癌(colitic cancer)にもREG蛋白の強い発現が見られた。
4.このようにregの発現は炎症の程度に相関していたことから、胃癌、大腸癌細胞株を用いて、種々のサイトカイン、増殖因子のreg遺伝子発現に及ぼす効果を検討した。その結果、IL1β、TNFαはreg1αの発現を著明に増強した。一方EGF,HGFなどの増殖因子はregIVの発現を著明に増強させた。さらにこれらの増強効果は、それぞれのプロモーターを導入した、プロモーターアッセイにても確認された。
5.REG蛋白のアポトーシスに対する効果を検討したところ、REG蛋白は大腸癌細胞株に対して強い抗アポトーシス作用があることが判明した。
6.以上より、reg遺伝子は炎症の場において、種々のサイトカイン、増殖因子によってその発現が増強し、上皮細胞の維持や、胃炎や大腸炎かちの発癌過程に深く関与している可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Kanai M, Chiba T, et al.: "Differentiation inducing factor-i (DIF-1) inhibits STAT3 activity involved in gastric cancer cell proliferation via MEK- ERK-dependent pathway."Oncogene. 22. 548-554 (2003)
• [文献書誌] Takaishi S, Chiba T, et al.: "The growth promoting effect of thioredoxin on intestinal epithelial cells."Dig Dis Sci. 48. 379-385 (2003)
• [文献書誌] Kayahara T, Chiba T, et al.: "Candidate markers for stem and early progenitor cells, Musashi-1 and Hesl, are expressed in crypt base columnnar cells of mouse small intestine."FEBS Lett. 535. 131-135 (2003)
• [文献書誌] Fujii S., Fujimori T., Chiba T: "Usefulness of analysis of p53 alteration and observation of surface microstructure for diagnosis of ulcerative colitis-associated colorectal neoplasia."J Exp Clin Cancer Res J Exp Clin Cancer Res. 22. 421-429 (2003)
• [文献書誌] Fukui H., Chiba T., et al.: "Effects of Helicobacter pylori infection on the link between regenerating gene expression and serum gastrin levels in mongolian gerbils."Lab Invest. 83. 1777-1786 (2003)
• [文献書誌] Miyaoka Y, Chiba T, et al.: "Transgenic overexpression of Reg protein caused gastric cell proliferation and differentiation along parietal cell and chief cell lineages."Oncogene. (in press). (2004)
• [文献書誌] Fujii S, Chiba T, et al.: "Development of colonic neoplasia in p53 deficient mice with experimental colitis induced by dextran sulfate sodium."Gut. (in press). (2004)
• [文献書誌] Fujii S, Chiba T, et al.: "Efficacy of surveillance and molecular markers for detection of ulcerative colitis-associated colorectal neoplasia."J Gastroenterol. 38. 1117-1125 (2004)
• [文献書誌] Fukui H, Chiba T, et al.: "Expression of RegIα protein in human gastric cancer."Digestion. (in press). (2004)
• [文献書誌] Kanda N, Chiba T, et al.: "STAT3 is constitutively activated and supports cell survival in association with survivin expression in gastric cancer cells."Oncogene. (in press). (2004)
• [文献書誌] Chiba T, Kinoshita Y, et al.: "Reg protein : A mediator of gastrin-induced gastric mucosal proliferation."Gastrin. (in press). (2004)