静脈を動脈化する手法の開発とその臨床への応用

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15659181
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 前村 浩二 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (90282649)
• 研究分担者: 今井 靖 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (20359631)
• キーワード: 動脈 / 静脈 / 冠動脈バイパス / 転写因子 / 血管内皮 / マイクロアレイ

研究概要

静脈は従来バイパスグラフとしてよく用いられるが、長期にわたる開存が期待できない。これは動脈系と静脈系の血管の性質の相違によるものと考えられる。本研究は、静脈系と動脈系の内皮細胞の分化調節メカニズムの相違を分子レベルで明らかにし、それに基づいて、自己の静脈を動脈に変換する手法を開発することを目的とする。我々は最近、動脈と静脈の分化のkey regulatorと考えられる転写因子cardiac hairy like factor(CHF)をクローニングした。そしてangioblastはdefaultとしては静脈に分化するが、Notchシグナルの存在下では、その下流のCHFが活性化され、静脈に分化するための遺伝子発現を抑制することにより動脈の分化を促進することが明らかになっている。そこでまずNotchシグナルの血管内皮での調節機序について検討した。その結果Notch1と4、Delta4、Jagged1が血管内皮で発現していた。Delta4は静脈系の血管内皮ではVEGFにより発現が上昇したが、動脈系の内皮細胞ではVEGFにより発現の変化はなかった。次にCHFより発現が誘導または抑制される遺伝子を同定するためにCHFを発現するアデノウイルスを作成した。このアデノウイルスをヒト臍帯静脈内皮細胞に感染させ、発現の変化する遺伝子を同定しその機能について解析中である。マウス胎児のpara-aortic splanchnopleural mesoderm(P-Sp)領域の器官培養は、in vitroにおいて中胚葉細胞の血管内皮細胞への分化を観察できる良い培養系である。現在マイクロアレイで同定された遺伝子についてこのP-Sp培養系を用いて、血管内皮細胞がどのようにして、動脈系・静脈系に分化して行くのかを、Ephrin-B2、EphB4をマーカーとして解析する準備中である。平成16年度はこのようにして明らかになった動脈と静脈の分化の分子メカニズムを応用して、静脈内皮細胞を動脈内皮細胞へ形質変換する手法の開発をめざす。

研究成果

• [文献書誌] Kawanami D, et al.: "Direct reciprocal effects of resistin and adiponectin on vascular endothelial cells : a new insight into adipocytokine-endothelial cell interactions"Biochem Biophys Res Commun.. 314. 415-419 (2004)
• [文献書誌] Kawamoto T, et al.: "A novel autofeedback loop of Dec1 transcription involved in circadian rhythm regulation"Biochem Biophys Res Commun.. 313. 117-124 (2004)
• [文献書誌] Harada T, et al.: "A common Ile 823 Met variant of ATP-binding cassette transporter A1 gene (ABCA1) alters high density lipoprotein cholesterol level in Japanese population"Atherosclerosis. 169. 105-112 (2003)
• [文献書誌] Harada T, et al.: "Deficiency of protein S-mediated familial venous thrombophilia--a case report"Angiology. 54. 377-381 (2003)
• [文献書誌] Yamauchi T, et al.: "Globular adiponectin protected ob/ob mice from diabetes and ApoE-deficient mice from atherosclerosis"J BiolChem.. 278. 2461-2468 (2003)
• [文献書誌] Imai Y, et al.: "Resistance to neointimal hyperplasia and fatty streak formation in mice with adrenomedullin overexpression"Arterioscler Thromb Vasc Biol.. 22. 1310-1315 (2002)