2003 年度実績報告書

β_2-mアミロイド線維形成の阻害物質の探索

研究課題

研究課題/領域番号	15659202
研究機関	新潟大学
研究代表者	下条文武新潟大学, 医歯学総合病院, 教授 (20126410)
研究分担者	斎藤亮彦新潟大学, 大学院・医歯学総合研究科, 客員助教授 (80293207)
キーワード	β_2-ミクログロブリン / 透析アミロードシス / グリコサミノグリカン / プロテオグリカン / アミロイド線維伸長反応 / メガリン / AGE / 細胞移植
研究概要	本年度は、β_2-ミクログロブリン(β_2-m)アミロイド線維伸張反応のin vitro解析系を用いて、線維形成に関わる分子機構について、以下のような研究実績をあげた(1〜3)。さらに、β_2-mを取り込み代謝する受容体メガリンの機能を、β2-mアミロイドの形成や病的活性化の阻害に応用するための研究についても、下記(4〜5)のような実績をあげた。 1)生体内におけるβ2-mアミロイド線維の最初期沈着部位である軟骨組織に豊富に存在するグリコサミノグリカンやプロテオグリカンが試験管内における中性pHでのβ_2-mアミロイド線維脱重合反応を抑制し、また酸性pHでのアミロイド線維形成反応を促進することを明らかにした(論文1)。 2)β2-mのペプチドを作成し、アミロイド線維伸長反応に必要なβ_2-mの責任部位を明らかにした(論文2)。 3)トリフルオロエタノールを用いて中性pH域における線維伸長反応系を開発し、更にグリコサミノグリカンがその反応系を増強することを明らかにした(論文5)。 4)腎不全患者においてはadvanced glycation end product (AGE)が蓄積し、それがβ_2-mアミロイドの修飾およびその周囲の炎症性マクロファージの誘導に関係すると考えられる。ゆえに腎不全においてAGEを除去するための治療法を開発することは、β_2-mアミロイドの病的活性化の予防につながる可能性がある。私たちはメガリンがAGEの細胞への取り込み・代謝に関係する受容体であることを明らかにした(論文3)。 5)腎不全個体にメガリン発現細胞を皮下移植することにより、血液中のβ_2-mを取り込み代謝する治療モデルを開発した(論文4)。上記4)の知見とあわせ、メガリンの機能をβ_2-mアミロイドの形成やAGE修飾の阻害に応用する可能性が開かれた。

研究成果
(7件)

すべてその他

すべて文献書誌 (7件)

[文献書誌] Yamaguchi I,...Gejyo F,...et al.: "Glycosaminoglycan and proteoglycan inhibit the depolymerization of β_2-microglobulin amyloid fibrils in vitro."Kidney International. 64. 1080-1088 (2003)
[文献書誌] Hasegawa K,...Gejyo F,...et al.: "Amyloidogenic synthetic peptide of/β_2-microglobulin-a role of the disulfide bond."Biochem Biophys Res Commun. 304. 101-106 (2003)
[文献書誌] Saito A,...Gejyo F,...et al.: "Role of megalin in endocytosis of advanced glycation end products : implications for a novel protein binding to both megalin and advanced glycation end products."Journal of American Society of Nephrology. 14. 1123-1131 (2003)
[文献書誌] Saito A,...Gejyo F,...et al.: "Bioengineered implantation of megalin-expressing cells : A potential intracorporeal therapeutic model for uremic toxin protein clearance in renal failure."Journal of American Society of Nephrology. 14. 2025-2032 (2003)
[文献書誌] Yamamoto S,..., Gejyo F: "Glycosaminoglycans enhance the trifluoroethanol-induced extension of β_2-microglobulin-related amyloid fibrils at a neutral pH."Journal of American Society of Nephrology. 15. 126-133 (2004)
[文献書誌] Yamazaki H, Saito A,...Gejyo F: "Differentiation-induced cultured podocytes express endocytically active megalin, a Heymann nephritis antigen."Nephron. In press. (2004)
[文献書誌] 下条文武: "アミロイドーシス新臨床内科学第3版(高久史磨、尾形悦郎、黒川清、矢崎義雄監修、和田攻、橋本信也編)"医学書院. 1 (2003)

2003 年度 実績報告書

β_2-mアミロイド線維形成の阻害物質の探索

研究代表者

下条 文武 新潟大学, 医歯学総合病院, 教授 (20126410)

研究成果

[文献書誌] Yamaguchi I,...Gejyo F,...et al.: "Glycosaminoglycan and proteoglycan inhibit the depolymerization of β_2-microglobulin amyloid fibrils in vitro."Kidney International. 64. 1080-1088 (2003)

[文献書誌] Hasegawa K,...Gejyo F,...et al.: "Amyloidogenic synthetic peptide of/β_2-microglobulin-a role of the disulfide bond."Biochem Biophys Res Commun. 304. 101-106 (2003)

[文献書誌] Saito A,...Gejyo F,...et al.: "Role of megalin in endocytosis of advanced glycation end products : implications for a novel protein binding to both megalin and advanced glycation end products."Journal of American Society of Nephrology. 14. 1123-1131 (2003)

[文献書誌] Saito A,...Gejyo F,...et al.: "Bioengineered implantation of megalin-expressing cells : A potential intracorporeal therapeutic model for uremic toxin protein clearance in renal failure."Journal of American Society of Nephrology. 14. 2025-2032 (2003)

[文献書誌] Yamamoto S,..., Gejyo F: "Glycosaminoglycans enhance the trifluoroethanol-induced extension of β_2-microglobulin-related amyloid fibrils at a neutral pH."Journal of American Society of Nephrology. 15. 126-133 (2004)

[文献書誌] Yamazaki H, Saito A,...Gejyo F: "Differentiation-induced cultured podocytes express endocytically active megalin, a Heymann nephritis antigen."Nephron. In press. (2004)

[文献書誌] 下条 文武: "アミロイドーシス 新臨床内科学 第3版(高久 史磨、尾形 悦郎、黒川 清、矢崎 義雄監修、和田 攻、橋本 信也編)"医学書院. 1 (2003)

2003 年度実績報告書

下条文武新潟大学, 医歯学総合病院, 教授 (20126410)

[文献書誌] 下条文武: "アミロイドーシス新臨床内科学第3版(高久史磨、尾形悦郎、黒川清、矢崎義雄監修、和田攻、橋本信也編)"医学書院. 1 (2003)