遺伝子改変マウスを用いた新規脂肪酸組成調節酵素のエネルギー代謝に及ぼす影響の検討

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15659215
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 島野 仁 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (20251241)
• 研究分担者: 中川 嘉 筑波大学, 臨床医学系, 助手 (80361351) ; 高橋 照光 筑波大学, 臨床医学系, 助手 (70344893) ; 曽根 博仁 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (30312846)
• キーワード: 脂肪酸 / 中性脂肪 / トリグリセリド / 肥満 / 食欲 / インスリン抵抗性

研究概要

生体内での脂肪酸合成の最終段階の反応を担い、脂肪酸組成比を制御する活性を有する脂肪酸延長酵素FACEのノックアウトマウスを作製、解析し、1.この新規脂肪酸伸長酵素の生体内での機能を解明すること、2.脂肪酸合成、組成の変化がもたらす糖脂質代謝、インスリン感受性、動脈硬化症など生活習慣病に関連する病態への影響を個体で評価することを目的として、本研究は進行中である。本年度はFACEノックアウトマウスの確立とその初期解析を行った。本マウスは、当初欠損遺伝子のホモが得られず胎生致死が疑われたが、その後の交配の進行とともに部分胎生致死であり、生存マウスを解析に供した。肝臓における脂肪酸延長酵素活性を測定したところ、対照野生群に比べほとんど消失しており、遺伝子欠損の確認と本遺伝子がその酵素活性において必須であることが確認された。本ノックアウトマウスは、性別により程度の差があるが、対照群よりもやせており、また食事の内容や年齢により明かに食欲の変化を認め、本酵素と肥満や食行動との関連が示唆された。現在ob/obマウスの交配ならびに高脂肪食負荷を施行中である。高脂肪食負荷における予備実験では、血糖ならびにインスリン値が野生群よりも低く、インスリン感受性が高いことが示唆され、現在さらに詳細に検討中である。生体内脂肪酸組成を改変することがエネルギー代謝やインスリン抵抗性など生活習慣病感受性に影響を与える仮説の実証が得られつつある。

研究成果

• [文献書誌] Iida KT: "Effect of thiazolidinediones and metformin on LDL oxidation and aortic endothelium relaxation in diabetic GK rats"Am J Physiol Endocrinol Metab.. 284・6. E1125-E1130 (2003)
• [文献書誌] Yoshikawa T: "Cross-talk between peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) alpha and liver X receptor (LXR) in nutritional regulation of fatty acid metabolism.I.PPARs suppress sterol regulatory element blnding protein-1c promoter through inhibition of LXR signaling"Mol Endocrinol.. 17・7. 1240-1254 (2003)
• [文献書誌] Ide T: "Cross-talk between peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) alpha and liver X receptor (LXR) in nutritional regulation of fatty acid metabolism.II.LXRs suppress lipid degradation gene promoter through inhibition of PPAR signaling"Mol Endocrinol.. 17・7. 1255-1267 (2003)
• [文献書誌] Yahagi N: "p53 Activation in adipocytes of obese mice"J Biol Chem.. 278・28. 25395-25400 (2003)
• [文献書誌] Sekiya M: "Polyunsaturated fatty acids decrease fat storage in livers of obese mice by SREBP-1 suppression"Hepatology. 38・6. 1529-1539 (2003)
• [文献書誌] Yamamoto T: "SREBP-1 interacts with HNF-4alpha and interferes with PGC-1 recruitment to suppress hepatic gluconeogenic genes"J Biol Chem.. Jan 13 [Epub ahead of print]. (2004)
• [文献書誌] Matsuzaka T: "Insulin-independent induction of SREBP-1c expression in the livers of streptozotocin-treated mice"Diabetes. (in press). (2004)