分子標的、分化誘導甲状腺がん遺伝子治療にむけた基盤研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15659223
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 山下 俊一 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (30200679)
• 研究分担者: 大津留 晶 長崎大学, 医学部・歯学部附属病院, 助教授 (00233198) ; 難波 裕幸 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (80237635)
• キーワード: 甲状腺がん / 分子標的 / 分化誘導 / 遺伝子治療 / STI1571

研究概要

c-Abl特異的阻害剤STI571によるヒト甲状腺がん細胞株における細胞増殖実験、アポトーシス実験、細胞周期解析。MAPKs、c-Abl、CDKs、p27、p21、p53などのウエスタンおよびリン酸化抗体を用いたブロッティングを行ない、以下の結果を得た。甲状腺がん細胞株ではp53遺伝子に変異のある未分化がんや低分化がん細胞では、c-Ablの発現とチロシンリン酸化活性が高く、STI571によりそれらの細胞増殖能は著明に抑えられた。その効果は、MAPK系の抑制ではなく、p21やp27の再活性化による細胞周期調節によると考えられた。STI571はすでに慢性骨髄性白血病やGISTにて臨床応用されているため、他の治療のない甲状腺癌に対して、現時点で試みられるべき治療の選択肢の一つになりうる可能性が考えられた(J Clin Endoc Metab 88:5044)。脱アセチル化の甲状腺がんにおけるエピジェネティックな変化を明らかにし、HDAC阻害剤を用いたヒストン脱アセチル化酵素はすでに11のサブタイプが明らかになっているが、それらの癌群、非癌群における発現をマイクロダイゼクション技術を用いて、Taqman PCRにて現在、解析中である。ヒストン脱アセチル酵素(HDAC)のp53蛋白のHAT活性化抑制作用を、HDAC阻害薬の1つであるdepsipeptideを用いることにより、導入p53遺伝子はじめとする分化遺伝子の転写を亢進させて、それがp53遺伝子治療抵抗性を解除することを証明した(J Clin Endoc Metab 87:4821-4824)。また放射線抵抗性や抗癌剤抵抗性を示す甲状腺癌のNF-kB阻害薬による分子標的治療が有効である可能性を証明した(J Clin Endoc Metab 89:410-418)。

研究成果

• [文献書誌] D.Starenki, et al.: "Inhibition of nuclear factor-kappaB cascade potentiates the effect of a combination treatment of anaplastic thyroid cancer cells."J.Clin.Endocrinol.Metab.. 89. 410-418 (2004)
• [文献書誌] S.Meirmanov, et al.: "Correlation of cytoplasmic beta-catenin and cyclin D1 overexpression during thyroid carcinogenesis around Semipalatinsk nuclear test site."Thyroid. 13. 537-545 (2003)
• [文献書誌] A.Podtcheko, et al.: "Effect of imatinib messylate (gleevee) on anaplastic thyroid carcinoma cell line."J.Clin.Endocrinol.Metab.. 88. 5044 (2003)
• [文献書誌] H.Namba, et al.: "Clinical implication of hot spot BRAF mutation, V599E, in papillary thyroid cancers."J.Clin.Endocrinol.Metab.. 88. 4393-4397 (2003)
• [文献書誌] V.Saenlco, et al.: "Novel tumorigenic, rearrangement, delta-rfp/ret, in a papillary thyroid carcinoma from externally irradiated patient."Mutation Research. 527. 81-90 (2003)
• [文献書誌] A.Podtcheko, et al.: "The selective tyrosin kinase inhibitor, ST1571, inhibits the growth of anaplastic thyroid cancer cells."J.Clin.Endocrinol.Metab.. 88. 1889-1896 (2003)