抗ErbB-2抗体によるアポトーシス誘導におけるシグナル伝達機構の解析と治療応用

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15659238
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 今井 浩三 札幌医科大学, 医学部, 学長 (60117603)
• 研究分担者: 石田 禎夫 札幌医科大学, 医学部, 講師 (20305220) ; 高橋 裕樹 札幌医科大学, 医学部, 講師 (00264523) ; 佐々木 茂 札幌医科大学, 医学部, 助手 (10305229) ; 遠藤 高夫 札幌医科大学, 医学部, 助教授 (40191928)
• キーワード: ErbB-2 / モノクローナル抗体 / アポトーシス / シグナル伝達機構 / 分子標的治療

研究概要

我々が作成したモノクローナル抗体CH401のアポトーシス誘導におけるシグナル伝達機構を明らかにしようとした。すなわち、アポトーシスへのシグナル伝達機構において、caspaseは中心的な制御因子として位置づけられている。さらに、caspaseの経路に関しても種々のdeath domainを介する経路、ミトコンドリアから放出されるcytochrome cを介する経路が知られている。
本研究では、このcaspaseを介する経路が関与しているのかどうか、また、その場合どのcaspaseを介するのかについて検討した。その結果、caspase8とcaspase3が関与していることを明らかにした。さらに、最近アポトーシスに関与するストレス応答MAPkinase経路(JNK/p38)の存在が注目を集め、われわれも研究を進めているが、このErbB-2を介したアポトーシスにおいて、JNKおよびp38の活性化が関与していることも明らかにできた。すなわち、本モノクローナル抗体は、AktおよびERKを抑制すると同時に、JNK, p38を活性化することにより、caspase8,3を介してアポトーシスを誘導していた。さらに、この現象はSCIDマウスを用いたin vivoの系でも認められ、組織検索においても、アポトーシス像が確認された。
さらに、MEK1/2の阻害剤を本抗体CH401と併用したところ、強力な抗腫瘍効果が得られた。機序解析により本抗体は、ハーセプチンと呼ばれる抗体とは作用機序が異なっており、アポトーシスを誘導する抗体として今後の臨床応用に期待がもたれた。

研究成果

• [文献書誌] Min Y, Imai K, et al.: "Genetic blockade of the insulin-like growth factor-1 recepter : a pro-missing strategy for human pancreatic cancer."Cancer Res.. 63. 6432-6441 (2003)
• [文献書誌] Horinouchi M, Imai K, et al.: "Expression of defferent glycoforms of membrane mucin (MUC1) and Secretory mucin (MUC2, MUC5AC and MUC6) in pancreatic neoplasms."Acta.Histochem.Cytochem.. (in press). (2003)
• [文献書誌] Horiuchi S, Imai K, et al.: "Association of Ets-related transcriptional factor E1AF expression with tumor progression and overexpression of MMP-1 and matrilysin in human colorectal cancer."J.Pathol.. 200. 568-576 (2003)
• [文献書誌] Sato A, Imai K, et al.: "Epigenetic inactivation of CHFR and sensitivity to microtubule inhibitors in gastric cancer."Cancer Res.. (in press). (2003)
• [文献書誌] Sato A, Imai K, et al.: "Epigenetic inactivation of CHFR and sensitivity to microtubule Inhibitors in gastric cancer."Cancer Res.. 63. 8606-8613 (2003)
• [文献書誌] Yamamoto H, Imai K, et al.: "Association of trypsin expression with tumor progression and matrilysin Expression in human colorectal cancer."J.Pathol.. 199(2). 176-184 (2003)