| 研究概要 |
ホスファチジルイノシトールのイノシトール環3,4,5位水酸基に可逆的なリン酸化を受けた8種類のホスホイノシチド(PIs)は,脂質性シグナル分子として個々に固有の機能を持ち,多様な細胞応答を制御する。我々は,種々の細胞外シグナル分子によって活性化されてPI(3,4,5)P3(PIP3)を産生するPI3Kや,PIP3を脱リン酸化して分解するがん抑制遺伝子産物PTEN, SHIP1,SHIP2の遺伝子欠損マウスを世界に先駆け作製・解析した。その結果,これらの酵素が個体内においても種々の細胞応答制御に重要であり,その欠損はがんなどの様々な疾病へとつながることを見出した。これまでの生化学的手法では不可能であった、初代培養細胞レベル、あるいは個体レベルでのPIs動態解析を現実のものとし、種々の遺伝子欠損により誘発される疾患とPIs代謝の関連を解明することを目的として、遺伝子改変技術を応用したPIs動態解析ツールの作製とその活用方法の確立を本研究では行っている。今年度はそのような解析ツールとして、PI(4,5)P2特異的可視化マウス、PIP3/PI(3,4)P2可視化マウス、PIP3特異的可視化マウスの作製を完了し、各々複数の系統を樹立し、さらにPI(3,4)P2特異的可視化マウスの作製を開始した。また、これまで決して解析することが出来なかった、マウス個体内の臓器、組織を構成する状態のままの細胞におけるPIs動態を、PIs可視化マウスを用いることで検出し、解析することに成功している。また、これまでに不可能であった、単離好中球の遊走に伴うPIsの挙動をリアルタイム解析することで、PIP3およびPIP2が対照的な細胞内動態を示すことを見出した。このように,医学的にも学術的にも意義を持つ新規の知見を今年度の研究で得ることができた。
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