ヒト遺伝病Griscelli syndromeの分子レベルでの病態解明

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15689006
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 福田 光則 独立行政法人理化学研究所, 福田独立主幹研究ユニット, 独立主幹研究員 (50311361)
• キーワード: シナプトタグミン様蛋白質 / Rab27A / Rabエフェクター / メラノソーム輸送 / Griscelli症候群 / エキソサイトーシス / Slac2-a / melanophilin / 膜輸送

研究概要

本研究ではRAB27A遺伝子の欠損・変異により引き起こされるヒト遺伝病Griscelli Syndromeの発症メカニズムを分子レベルで解明することを目的としている。本年度は昨年度に引き続きGriScelli syndrome患者に特徴的な毛髪の白色化(メラノソーム輸送異常)に焦点を当て、Rab27Aを介するメラノソーム輸送の分子メカニズムの全貌を解明することに成功した(J. Biol. Chem. 279, 22314-22321; Nature Cell Biol. 6, 1195-1203)。すなわち、メラノサイト(メラニン色素産生細胞)においては二種類のRab27Aエフェクター(Slac2-a及びSlp2-a)が豊富に発現しており、Rab27Aはこれらの分子を連続的且つ秩序立って用いることによりメラノソームを核周辺から細胞膜まで輸送していたのである。まず、Slac2-aがメラノソーム上のRab27Aとモーター蛋白質であるミオシンVaと三者複合体を形成し、メラノソームを核周辺から細胞膜周辺へと輸送し、次いでSlp2-aと結合することによりメラノソームを細胞膜へとつなぎ止める(Slp2-aのC2Aドメインが細胞膜の構成成分であるボスファチジルセリンと結合する)ことが明らかとなった。また、Slp2-aにはRab27Aの機能とは無関係にメラノサイトの細胞形態を細長く保ち、メラノソームを隣接するケラチノサイトや毛母細胞にトランスファーしやすくする機能があることも明らかとなった。さらに、Slp2-aの機能を個体レベルで解析するため、Slp2-aを欠損するマウスの作成も行い、現在その表現系を解析中である。

研究成果

• [雑誌論文] Munc13-4 is a GTP-Rab27-binding protein regulating dense core granule serection in platelets. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa, R., Higashi, T., Tabuchi, A., Yoshioka, A., Nishioka, H., Fukuda, M., Kita, T., Horiuchi, H.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 10730-10737
• [雑誌論文] Synaptotagmin interaction with the syntaxin/SNAP-25 dimer is mediated by an evolutionarily conserved motif and is sensitive to inositol hexakisphosphate. (2004)
  • 著者名/発表者名: Rickman, C., Archer, D.A., Meunier, F.A., Craxton, M., Fukuda, M., Burgoyne, R.D., Davletov, B.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 12574-12579
• [雑誌論文] Rabphilin and Noc2 are recruited to dense-core vesicles through specific interaction with Rab27A in PC12 cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, M., Kanno, E., Yamamoto, A.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 13065-13075
• [雑誌論文] The small GTPase Rab27B regulates amylase release from rat parotid acinar cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Imai, A., Yoshie, S., Nashida, T., Shimomura, H., Fukuda, M.
  • 雑誌名: J.Cell Sci. 117 ページ: 1945-1953
• [雑誌論文] Slac2-a/melanophilin contains multiple PEST-like sequences that are highly sensitive to proteolysis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, M., Itoh, T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 22314-22321
• [雑誌論文] RNA interference-mediated silencing of synaptotagmin IX, but not synaptotagmin I, inhibits dense-core vesicle exocytosis in PC12 cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, M.
  • 雑誌名: Biochem.J. 380 ページ: 875-879
• [雑誌論文] Synaptotagmin V and IX isoforms control Ca^<2+>-dependent insulin exocytosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Iezzi, M., Kouri, G., Fukuda, M., Wollheim, C.B.
  • 雑誌名: J.Cell Sci. 117 ページ: 3119-3127
• [雑誌論文] Synaptotagmin IV regulates glial glutamate release. (2004)
  • 著者名/発表者名: Zhang, Q., Fukuda, M., Van Bockstaele, E., Pascual, O., Haydon, P.G.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101 ページ: 9441-9446
• [雑誌論文] Alternative splicing in the first α-helical region of the Rab-binding domain of Rim regulates Rab3A binding activity : Is Rim a Rab3 effector protein during evolution? (2004)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, M.
  • 雑誌名: Genes Cells 9 ページ: 831-842
• [雑誌論文] Effect of forskolin on synaptotagmin IV protein trafficking in PC 12 cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, M., Yamamoto, A.
  • 雑誌名: J.Biochem. 136 ページ: 245-253
• [雑誌論文] Synaptotagmin VII is targeted to dense-core vesicles and regulates their Ca^<2+>-dependent exocytosis in PC 12 cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, M., Kanno, E., Satoh, M., Saegusa, C., Yamamoto, A.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 52677-52684
• [雑誌論文] Rab27A-binding protein Slp2-a is required for peripheral melanosome distribution and elongated cell shape in melanocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kuroda, T.S., Fukuda, M.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol. 6 ページ: 1195-1203
• [雑誌論文] Vesicular reuptake inhibition by a synaptotagmin I C2B domain antibody at the squid giant synapse. (2004)
  • 著者名/発表者名: Llinas, R.R., Sugimori, M., Moran, K., Moreira, J.E., Fukuda, M.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101 ページ: 17855-17860
• [雑誌論文] Rabphilin and Noc2 function as Rab27 effectors that control Cat^<2+>-regulated exocytosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, M.
  • 雑誌名: Recent Res.Dev.Neurochem. 7 ページ: 57-69
• [雑誌論文] シナプトタグミンによる調節性分泌の制御 (2004)
  • 著者名/発表者名: 福田光則
  • 雑誌名: 蛋白質核酸酵素 49 ページ: 2186-2197