AML1による造血細胞の制御および悪性化機構の網羅的解析

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15689015
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 黒川 峰夫 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (80312320)
• キーワード: AML1 / Mx-Cre / 成体造血 / 巨核球 / 造血前駆細胞 / リンパ球造血

研究概要

われわれはインターフェロン(IFN)誘導的に造血細胞でAML1を欠失するコンディショナルノックアウトマウス(AML1^<flox/->,Mx-Cre Tg マウス)を作製し、生後の個体造血におけるAML1の機能を解析した。このマウスに対して、IFN分泌を誘導するpIpCを腹腔内投与してAML1を欠失させると、末梢血において著明な血小板減少を認めた。好中球数やヘモグロビン値は対照マウスと変わらなかったが、リンパ球数が軽度の減少傾向を示した。骨髄では多倍体化が障害された異型な小型巨核球が増加しており、巨核球の分化障害が示唆された。造血細胞の各系列への寄与を調べると、AML1を欠失した細胞は好中球分画には十分認められたが、TおよびB細胞分画ではほとんど認められず、成体でのリンパ球分化にAML1の機能が必須であることが示唆された。骨髄細胞の赤芽球コロニー形成能に著変はなかったが、骨髄球および巨核球コロニー形成能は有意に上昇していた。骨髄中の未分化造血細胞(c-Kit^+Sca-1^+Lin^-)や巨核球前駆細胞(c-Kit^+Sca-1^+CD41^+)の数は増加しており、骨髄細胞コロニーのreplating能も上昇していた。リンパ球共通前駆細胞(common lymphoid progenitor:CLP)も保たれていたが、骨髄細胞のアポトーシスは亢進しており、未分化造血前駆細胞の増加および赤芽球以外の全系列での分化障害の存在が示唆された。競合的な骨髄移植実験では、AML1を欠失した骨髄細胞は骨髄球や巨核球は生成したが、TおよびB細胞に寄与は見られず、リンパ球造血にAML1が必須であることが確認された。AML1は胎生期の造血に必須の遺伝子であることが知られているが、本研究により、成体においても巨核球およびリンパ球造血、さらに造血前駆細胞プールの制御に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。

研究成果

• [文献書誌] Kurokawa M, Hirai H.: "A Role of AML1/Runx1 in the pathogenesis of hematological malignancies."Cancer Science. 94. 841-846 (2003)
• [文献書誌] Chiba S, Takeshita K, Imai Y, Kumano K, Kurokawa M, Masuda S, Shimizu K, Nakamura S, Ruddle FH, Hirai H.: "A homeoprotein DLX-1 interacts with Smad4 and blocks a signaling pathway from activin A in hematopoietic cells."Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100. 15577-16682 (2004)
• [文献書誌] Imai Y, Kurokawa M, Yamaguchi Y, Izutsu K, Nitta E, Mitani K, Satake M, Noda T, Ito Y, Hirai H.: "The corepressor mSin3A regulates phosphorylation-induced activation, intracellular localization, and stability of AML1."Molecular and Cellular Biology. 24. 1033-1043 (2004)
• [文献書誌] Maki K, Arai H, Waga K, sasaki K, Nakamura F, Imai Y, Kurokawa M, Hirai H, Mitani K.: "Leukemia-Related Transcription Factor TEL Is Negatively Regulated through ERK-Induced Phosphorylation."Molecular and Cellular Biology. (in press).
• [文献書誌] Ichikawa M, Asai T, Saito T, Yamamoto G, Seo S, Yamazaki I, Yamagata T, Mitani K, Chiba S, Hirai H, Ogawa S, Kurokawa M.: "AML-1 is required for megakaryocytic maturation and lymphocytic differentiation, but not for maintenance of hematopoietic stem cells in adult hematopoiesis."Nature Medicine. (in press).
• [文献書誌] Yamaguchi Y, Imai Y, Izutsu K, Asai T, Ichikawa M, Yamamoto G, Nitta E, Yamagata T, Sasaki K, Mitani K, Ogawa S, Chiba S, Hirai H, Kurokawa M.: "AML1 is functionally regulated through p300-mediated acetylation on specific lysine residues."The Journal of Biological Chemistry. (in press).