腫瘍壊死因子(TNF-α)による神経細胞死誘導とその分子制御機構

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15700278
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 大滝 博和 昭和大学, 医学部, 助手 (20349062)
• キーワード: 炎症性サイトカイン / インターロイキン1 / 腫瘍壊死因子 / 脳虚血 / 免疫染色 / 神経細胞死 / マウス / 細胞内シグナル

研究概要

炎症性サイトカインによる神経細胞死誘導の機能的意義については不明の点が多い.我々はinterleukin-1(IL-1)およびtumor necrosis factor α(TNFα)の神経細胞死誘導とその細胞死の機構を解明することを目的としてそれぞれのサイトカインおよびそのレセプターの一過性局所脳虚血(tMCAO)時による局在をタンパク,遺伝子レベルで調べた.さらに,遺伝子欠損マウスを用いて脳虚血実験を行い脳梗塞の比較および神経細胞死誘導の機構を機能形態学的に明らかにした.
tMCAO後,IL-1βの遺伝子発現は6時間後に上昇し,タンパクは24時間後よりマイクログリア/マクロファージに一致して免疫陽性細胞が観察された.一方,IL-1 receptorは神経細胞と血管内皮で陽性細胞が観察された.TNFαの遺伝子発現は再潅流直後と24時間以降の2相性に見られた.その発現細胞は主に神経細胞であり,わずかにマイクログリアに陽性反応がみられた.一方,TNF receptorは早期では主に神経細胞に発現するが,時間の経過に伴いアストログリアの陽性比率が増加した.それぞれのKOマウスは有意に虚血性神経細胞死を抑制した.IL-1およびTNFαは虚血時に産生され神経細胞死誘導作用のあることが明らかとなった.IL-1の神経細胞死誘導作用にはNOおよびO_2^-産生による酸化毒性の関与を明らかにした.TNFα KOの細胞内シグナル分子への関与は細胞死の誘導に伴い変動するものの有意な差は認められていない.
これらに関する発表を学術論文および学会にて報告した.

研究成果

• [文献書誌] Ohtaki, H.: "Suppression of oxidative neuronal damage after transient middle cerebral artery occlusion in mice lacking interleukin-1."Neurosci Res. 45・3. 313-324 (2003)
• [文献書誌] Matsunaga, M.: "Nucleoprotamine diet derived from salmon soft roe protects mouse hippocampal neurons from delayed cell death after transient forebrain ischemia"Neurosci Res. 47・3. 269-276 (2003)
• [文献書誌] Ohtaki, H.: "Increased expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in mouse brain following transient cerebral ischemia."Acta Histochem Cytochem. 36・4. 385-391 (2003)
• [文献書誌] Dohi, K.: "Peroxynitrite and caspase 3 expression after ischemia/reperfusion in mouse cardiac arrest model"Acta Neurochir. 86(Suppl.). 87-91 (2003)
• [文献書誌] Yin, L.: "Expression of tumor necrosis factor a (TNFα) following transient cerebral ischemia"Acta Neurochir. 86(Suppl.). 93-96 (2003)
• [文献書誌] Ohtaki, H.: "Evaluation of neuronal cell death after a new global ischemia model in infant mice."Acta Neurochir. 86(Suppl.). 97-100 (2003)
• [文献書誌] Imaizumi, Y.: "Hippocampal heme oxygenase 1 in a murine cardiac arrest model"Acta Neurochir. 86(Suppl.). 101-103 (2003)
• [文献書誌] Dohi, K.: "Neuroprotective effect of ischemia and direct free radical scavenging activity of Choto-san (kampo medicine)"Acta Neurochir. 86(Suppl.). 123-127 (2003)
• [文献書誌] Ohtaki, H.: "Suppression of oxidative stress after transient focal ischemia in interleukin-1 knock out mice"Acta Neurochir. 86(Suppl.). 191-194 (2003)