遺伝子改変動物を用いたオピオイドシステムとドーパミンシステムによる報酬の比較研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15700300
• 研究機関: (財)東京都医学研究機構
• 研究代表者: 池田 和隆 財団法人東京都医学研究機構, 東京都精神医学総合研究所・部門長(副参事研究員) (60281656)
• キーワード: ドーパミントランスポーター / ミューオピオイド受容体 / 脳内自己刺激 / 報酬系 / 情動 / ノックアウトマウス / モルヒネ / 覚せい剤

研究概要

報酬系は情動を作り出す根元的なシステムであり、人間および動物が行動する上で決定的な役割を果たす。本研究では、報酬系を担う2つの主要なシステムであるドーパミンシステムとオピオイドシステムについて、その類似性および相違点を明らかにすることを目指している。それぞれのシステムで中心的な役割を果たす、ドーパミントランスポーター(DAT)およびミューオピオイド受容体(MOR)に焦点を絞り、その遺伝子欠損マウスにおける報酬系の異常を行動解析により検討している。今年度は、これらの遺伝子欠損マウスについて脳内自己刺激(ICSS)試験を行った結果、以下のことが明らかになった。
1)DAT欠損マウスでは、刺激電流閾値が低下していた。
2)DAT欠損マウスでは、プログレッシブレイショースケジュールにおいてICSS反応の消去が遅かった。
3)MOR欠損マウスでは、ICSS反応が亢進していた。
4)モルヒネはMOR依存的にICSS反応を抑制した。
DAT欠損マウスでは、報酬への固執が亢進していると考えられた。一方、MORの欠損はICSSを亢進しMORの活性化はICSSを抑制することから、ICSSによる報酬とMORによる報酬が異なる可能性が考えられた。ドーパミン神経伝達の亢進は、興奮性の快情動を発現させるのに対して、オピオイドシステムはゆったりした快情動と関連してMORが無いと満足せずにより報酬を求めると考えられる。従来、快情動は1次元的に捉えられることが多いが、本研究成果により、オピオイドシステムとドーパミンシステムによって作り出される快情動には、その神経回路メカニズムに違いがあることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Takimoto T, Terayama H, Waga C, Okayama T, Ikeda K, Fukunishi I, Yamamoto H: "Cholecystokinin (CCK) and the CCKA receptor gene polymorphism, and smoking behavior."Psychiatry Res. (印刷中).
• [文献書誌] Kobayashi T, Washiyama K, Ikeda K: "Modulators of G protein-activated K^+ channels potentially therapeutic agents for addictive drug users"Ann.New York Acad.Sci.. (印刷中).
• [文献書誌] Kobayashi H, Ide S, Hasegawa J, Ujike H, Sekine Y, Ozaki N, Inada T, Harano M, Komiyama T, Yamada M, Iyo M, Shen HW, Ikeda K, Sora I: "Association study between a-synuclein gene polymorphism and methamphetamine dependence"Ann.New York Acad.Sci.. (印刷中).
• [文献書誌] Kobayashi T, Washiyama K, Ikeda K: "Inhibition of G protein-activated inwardly rectifying K^+ channels by fluoxetine (Prozac)"Br J Pharmacol. 138. 1119-1128 (2003)
• [文献書誌] Yamamoto H, Imai K, Takamatsu Y, Kamegaya E, Hara Y, Shimada K, Yamamoto T, Shen HW, Hagino Y, Kobayashi H, Ide S, Sora I, Koga H, Ikeda K: "Changes in expression of the mouse homologues of KIAA genes after subchronic methamphetamine treatment."Ann.New York Acad.Sci.. (印刷中).
• [文献書誌] Han W, Ide S, Sora I, Yamamoto H, Ikeda K: "A possible genetic mechanism underlying individual and interstrain differences in opioid actions : focus on the mu opioid receptor gene"Ann.New York Acad.Sci.. (印刷中).
• [文献書誌] Ide S, Kobayashi H, Tanaka K, Ujike H, Sekine Y, Ozaki N, Inada T, Harano M, Komiyama T, Yamada M, Iyo M, Ikeda K, Sora I: "Gene polymorphisms of the μ opioid receptor in methamphetamine abusers"Ann.New York Acad.Sci.. (印刷中).
• [文献書誌] Hironaka N, Ikeda K, Sora I, Uhl GR, Niki H: "Food-reinforced operant behavior in dopamine transporter knockout mice : enhanced resistance to extinction"Ann.New York Acad.Sci.. (印刷中).
• [文献書誌] Ikeda K, Yoshii M, Sora I, Kobayashi T: "Opioid receptor coupling to GIRK channel : in vitro studies using a Xenopus oocyte expression system and in vivo studies on weaver mutant mice"Methods in Molecular Medicine. Vol.84. 53-64 (2003)
• [文献書誌] Sora I, Ikeda K, Mishina Y: "Receptor knockout and gene targeting-generation of knockout mice"Methods in Molecular Medicine. Vol.84. 205-216 (2003)
• [文献書誌] Yamamoto T, Nishizaki I, Nukada T, Kamegaya E, Furuya S, Hirabayashi Y, Ikeda K, Hata H, Kobayashi H, Sora I, Yamamoto H: "Functional identification neutral acid transporter as the predominant system for the uptake of L-serine in rat neurons in primary culture"Neurosci.Res.. (印刷中).
• [文献書誌] Soichiro Ide, Masabumi Minami, Masamichi Satoh, George R Uhl, Ichiro Sora, Kazutaka Ikeda: "Buprenorphineantinociception is abolished, but naloxone-sensitive reward is retained, in m-opioid receptor knockout mice"Neuropsychopharmacology. (印刷中).
• [文献書誌] 池田和隆, 山本秀子, 高松幸雄, 原口彩子, 梅野充, 妹尾栄一: "覚せい剤依存治療に向けた新展開"精神医学. (印刷中).
• [文献書誌] 池田和隆: "鎮痛におけるGIRKチャネルの役割"ファルマシア. (印刷中).
• [文献書誌] 池田和隆: "快と不快の脳内メカニズムに関する仮説"脳の科学. 25巻. 187-290 (2003)