| 研究概要 |
これまで1型糖尿病モデルKDPラットの解析から、MHC以外の1型糖尿病主要遺伝子座の本体がCblb遺伝子であり、KDPラットが特異的なナンセンス変異をもつことを突き止めた(Nature Genet. 31,2002)。
Cblbは免疫系のT細胞の活性化を制御する分子であり、その機能が破綻するとT細胞が異常に活性化して、自己免疫反応が引き起こされると考えられる。KDPラットのもう1つの主要遺伝子であるMHCはラットにおいて膵島炎および1型糖尿病に感受性のハプロタイプであり、これが臓器特異性を規定していると考えられる。従って、KDPラットはCblbとMHCの組み合わせで臓器特異的自己免疫疾患(1型糖尿病)の遺伝的感受性が規定されると考えられ、多因子遺伝の最も単純なモデルとして捉えられる。
本研究は、Cblbの異常による病態発症の分子機構を明らかにすると同時にMHCハプロタイプと臓器特異性との関係を解析し、KDPラットの1型糖尿病発症機構を解明することを目的とする。具体的には、(1)KDPラットにおける変異Cblbタンパクの機能解析と病態発症機構の解明、(2)MHCコンジェニックラットの作製による臓器特異性の解明を行う。
今年度は下記の項目について研究を実施した。
(1)KDPラットにおける変異Cblbタンパクの機能解析と病態発症機構の解明
CblbとPI3Kとのin vitroでの結合およびin vivoでのユビキチン結合活性を解析するために、KDPラットにおける変異Cblbタンパクを作製し、機能解析を開始した。また、cDNAマイクロアレイによってKDPラットと正常ラットとの間で癸現量が異なる分子群を網羅的に検索するために、それぞれのラットからRNAの抽出を行った。
(2)MHCコンジェニックラットの作製による臓器特異性の解明
KDPラットの遺伝的背景に種々のMHCハプロタイプを組み込んだコンジェニックラットの作製を開始した。
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