II型糖尿病性腎症における腎微小循環異常とそれを標的とした新たなる治療戦略 -アンジオテンシンIIと活性酸素の役割-

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15790136
• 研究機関: 香川大学(医学部)
• 研究代表者: 西山 成 香川大学, 医学部, 助手 (10325334)
• キーワード: II型糖尿病性腎症 / アンジオテンシンII / 酸化ストレス / 糸球体血行動態 / NAD(P)Hオキシダーゼ / OLETFラット / AT_1受容体拮抗薬 / アンジオテンシン変換酵素阻害剤

研究概要

II型糖尿病に対して適切な治療を行なわない場合、難治性腎症を併発して末期腎不全に陥る。しかしながら、その詳細な病態生理は不明で決定的な治療法は未だ確立されていない。本研究は、腎障害の進展因子として腎症初期に観察される糸球体血行障害に注目し、その原因メカニズムとしてアンジオテンシンII (AngII)と酸化ストレスの関与を明らかにすることを目的とした。実験は糖尿病自然発症ラット(OLETFラット)を用いて行い、AT_1受容体拮抗薬であるオルメサルタンあるいはアンジオテンシン変換酵素阻害剤であるテモカプリル(それぞれ餌に0.01%の割合で混合)を、糖尿病発症前の4週齢から11週齢のみの期間に投与し、引き続き通常腎不全を生じる50週齢まで無処置で飼育した。本研究により、OLETFラットでは糖尿病発症前(11週齢)よりすでに、腎臓組織内AngII産生・コラーゲン発現・NAD(P)Hオキシダーゼ発現・酸化ストレスの産生が亢進しており、糸球体血行動態異常が生じていることが証明された。また、重篤な腎症を生じる50週齢でも糸球体血行動態異常ならびに腎臓組織内AngII産生・コラーゲン発現・NAD(P)Hオキシダーゼ発現・酸化ストレスの産生の亢進が継続していることが明らかとなった。また、オルメサルタン・テモカプリルを糖尿病発症前の一定期間のみに投与したOLETFラット群は、無処置群と同程度の血糖と血圧を示したが、蛋白尿およびコラーゲン発現は減少し、腎障害は持続的に抑制されていた。以上の結果より、OLETFラットでは糖尿病発症前に腎内AngIIと酸化ストレスの活性亢進が生じており、その期間のみにAngIIを阻害しても、腎症の進展が持続的に抑制されることが明らかとなった。したがって、II型糖尿病発症前にAngII阻害薬を用いた積極治療により、腎症進展を永続的に抑制できる可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Akira Nishiyama: "The SOD mimetic tempol ameliorates glomerular injury and reduces MAPK activity in Dahl salt-sensitive rats."J.Am.Soc.Nephrol.. 15. 306-315 (2004)
• [文献書誌] Hiroyuki Kobori: "Effects of tempol on renal angiotensinogen production in Dahl salt-sensitive rats."Biochem Bioph Res Co.. 315. 746-750 (2004)
• [文献書誌] Akira Nishiyama: "Effects of AT_1 receptor blockade on renal injury and mitogen-activated protein activity in Dahl salt-sensitive rats."Kidney Int.. 65. 972-981 (2004)
• [文献書誌] Akira Nishiyama: "Possible contributions of ROS and MAPK to renal injury in aldosterone/salt-induced hypertensive rats."Hypertension.. 43. 841-848 (2004)
• [文献書誌] Li Yao: "Olmesartan improves endotheline-induced hypertension and oxidative stress in rats."Hypertens.Res.. (In press). (2004)
• [文献書誌] Takatomi Shokoji: "Renal sympathetic nerve responses to Tempol in spontaneously hypertensive rats."Hypertension.. 41. 266-273 (2003)
• [文献書誌] Akira Nishiyama: "Role of angiotensin II and reactive oxygen species in cyclosporine A-dependent hypertension."Hypertension.. 42. 754-760 (2003)
• [文献書誌] Akira Nishiyama: "Potential roles of interstitial adenosine in the regulation of renal hemodynamics."Biogenic Amines.. 21. 1897-1903 (2003)
• [文献書誌] Hiroyuki Kobori: "Enhancement of intrarenal angiotensinogen in Dahl salt-sensitive rats on high salt diet."Hypertension.. 41. 592-597 (2003)
• [文献書誌] Akira Nishiyama: "Blood flow-dependent changes in renal interstitial cyclic guanosine 3',5'-monophosphate in rabbits."Am.J.Physiol.Renal Physiol.. 282. F238-F244 (2002)
• [文献書誌] Yasuharu Aki: "Role of adenosine A_1 receptor in angiotensin II and norepinephrine-induced renal vasoconstriction."J.Pharmacol.Exp.Ther.. 309. 117-123 (2002)
• [文献書誌] Matlubur Rahman: "Angiotensin II stimulates the renal production of nitric oxide via the AT_2 receptor in rats."Jpn.J.Pharmacol.. 88. 436-441 (2002)