プロスタグランジンE2合成酵素の転写調節機構の解明とその制御法の開発

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15790142
• 研究機関: 国立循環器病センター研究所
• 研究代表者: 奈良場 博昭 国立循環器病センター研究所, 薬理部, 室員 (90296517)
• キーワード: プロスタグランジン / 転写調節因子 / 炎症 / 初期応答遺伝子 / 関節リウマチ

研究概要

プロスダグランジンE_2 (PGE_2)は多彩な生理活性を有し、難治性炎症性疾患や発癌などに密接に関わっている。このPGE_2の産生に関与するPGE_2合成酵素の転写について転写調節因子Egr-1の役割を中心に検討した。慢性関節リウマチや腸疾患などの難治性炎症性疾患の病態モデルにおいてPGE_2合成酵素の発現が上昇し、病態形成に密接に関わることが示唆された。また、これらの病態やモデル動物において転写調節因子Egr-1がPGE_2合成酵素の遺伝子発現に相関して活性化されることが示され、以前に報告した細胞を用いた実験でのEgr-1の関与が実際の病態でも確認された。更に、その活性化には細胞内情報伝達経路としてMAPキナーゼが関与することも示唆された。Egr-1は炎症性分子や成長因子などの発現調節に関わることが報告されているため、PGE_2産生がこれらの蛋白質と発現レベルで同調して調節されている可能性が推定された。この観点からEgr-1の発現を調整する内在性のコリプレッサーとしてNAB-2が関与する可能性を想定した。現在、予備的結果を得つつある。今後、Egr-1によるPGE_2合成酵素の転写調節機構の詳細な解明とその発現を制御する方法の開発を行い、様々な病態の成因の解明と克服を目指す。

研究成果

• [文献書誌] Kojima F, Naraba H, Sasaki Y, Beppu M, Aoki H, Kawai S.: "Prostaglandin E2 is an enhancer of interleukin-1beta-induced expression of membrane-associated prostaglandin E synthase in rheumatoid synovial fibroblasts."Arthritis Rheum.. 48・10. 2819-2828 (2003)
• [文献書誌] Subbaramaiah K, Yoshimatsu K, Scherl E, Naraba H, Dannenberg AJ.: "Microsomal prostaglandin E synthase-1 is overexpressed in inflammatory bowel disease. Evidence for involvement of the transcription factor Egr-1"J Biol Chem.. in press. (2004)