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進行悪性腫瘍における分子標的薬剤の臨床試験に参加される患者さんを対象に、臨床検体を治療前後で採取し、cDNA expression array (マクロアレイ)を用いた網羅的な遺伝子プロファイルの解析を計画した。
1.ファルネシルトランスフェレース阻害剤(R115777)の第1相試験
患者より末梢血リンパ球を治療前1ポイントと治療後2ポイント採取した。14名の患者において解析が可能であった。クラスタリング解析により、同一患者の前後の遺伝子プロファイルがまずクラスターされ、次に、薬剤量別にクラスターされた。このことは、アレイの示す結果が、臨床の個体差・薬理動態を鋭敏に反映している。血中の薬物動態等も含めた解析により、薬剤の濃度依存的、あるいは暴露時間依存的に尭現の上昇する遺伝子群を検索した。主成分解析や、Q-Qプロット解析などの統計学的手法を用いることで、R115777の作用するカスケードを図示することが可能であった。結果、R115777の直接の分子標的は、当初予想されたRasではなくRho-Eであることが示唆された。
2.マクロアレイの改良
腫瘍組織の正常組織の混在を克服するため、レーザーキャプチャー・マイクロダイセクション法を取り入れた。その結果、腫瘍細胞のみを経気管支肺生検検体より採取し、遺伝子増幅を行うことが可能となった。
3.ゲフィチニブの第II相試験
2の改良された系を用い、タフィチニブにて治療される再発進行非小細胞肺癌患者の正常皮膚検体、または腫瘍検体を、治療前後で採取し、cDNA expressionアレイを用いた網羅的な遺伝子プロファイルの解析をおこなった。サンプルサイズは30例。前後で皮膚検休を採取できた症例が26例。cDNA exressionアレイを用いた解析が可能であったのが23例であった。現在、奏効率、有害事象と相関する遺伝子群について統計学的解析中である。
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