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PPARgammaヘテロ欠損マウス、LXRalpha欠損マウス、LXRbeta欠損マウス、LXRalpha/LXRbeta欠損マウス、野生型マウスを用い、steatosis・steatohepatitisモデルは、1)高脂肪食投与、2)慢性エタノール投与、3)ob/obマウス(レプチン受容体欠損マウス)との交配、により、各々作成する。その各々のモデルに対し、RXRselective agonist/antagonist、PPAR gamma selective agonist、LXR selective agonistを投与することによる、steatosis、steatohepatitis(non-alcoholic、alcoholic)の改善効果を現在比較検討中である。そしてPPAR gamma agonistであるPioglitazoneが、肝細胞のc-Met signalingを活性化することによりラットアルコール性肝障害・脂肪肝を改善させることを我々は明らかとした(Tomita et al. Gastroenterology 2004)。また、併せて我々は、fa/fa rat(レプチン受容体欠損ラット)を用いた検討を行い、レプチンシグナル欠損状態によりアルコール性肝障害に易感受性となり、それが、stress-response proteinであるメタロチオネインの発現誘導の抑制によるものであることを明らかとした(Tomita et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004)。そこで、現在、RXR selective agonist/antagonist、PPAR gamma selective agonist、LXR selective agonistをfa/fa ratのアルコール性肝障害モデルに投与することにより、メタロチオネイン発現誘導に及ぼすRXR heterodimerの影響に関する検討を施行中である。
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