食塩感受性高血圧症におけるプロスタシンの役割および抗プロスタシン降圧利尿薬の開発

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15790432
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 北村 健一郎 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助手 (10304990)
• キーワード: ナトリウムチャネル / セリンプロテアーゼ / プロスタシン / 高血圧

研究概要

1.プロスタシン過剰発現動物モデルの作成
ラットおよびヒトのプロスタシンcDNAをアデノウイルスベクターにサブクローンし、プロスタシン発現アデノウイルスベクターを作成した。現在、アデノウイルスの増幅および精製を行い、ウイルス力価として10^<10>〜10^<11>PFU/mL程度のウイルス液を得た。今後、ラットやマウスに投与し、表現型の解析を行っている。プロスタシン発現アデノウイルスを感染させたラットではコントロールラットに比べ、有意に血圧が上昇し、その上昇は感染後数日から認められた。よって、プロスタシンが高血圧発症に深く関与していると考え、詳細な高血圧発症機序について検討中である。
2.Dahl食塩感受性ラットモデルにおけるプロスタシン発現の検討
Dahl食塩感受性ラットではDahl食塩抵抗性ラットに比べて著明な尿中プロスタシン分泌量を呈することを見出した。免疫組織学的検討では両者にとくに有意な差はなく、膜型ではなく、分泌型プロスタシンの発現量の差が食塩感受性を規定する可能性がある。今後さらに詳細な検討を行う予定である。
ラットプロスタシンのプロモーター領域約2.8kbの解析では両者のラットに差異は見られず、転写調節よりも下流での調節機構が関与している可能性がある。

研究成果

• [文献書誌] Iwashita, K et al.: "Inhibition of prostasin secretion by serine protease inhibitors in the kidney"Journal of the American Society of Nephrology. 14. 11-16 (2003)
• [文献書誌] Shiaraishi, N et al.: "Increased endothelin-1 expression in the kidney in hypercalcemic rats"Kidney International. 63. 845-852 (2003)
• [文献書誌] Kitamura, K et al.: "Intravenous iron administration induces oxidation of serum albumin in hemodialysis patients"Kidney International. (in press). (2004)
• [文献書誌] Okumura, Y et al.: "Cloning and characterization of a transmembrane-type serine protease from rat kidney, a new member among the sodium channel activators"Biological Chemistry. 384. 1483-1495 (2003)
• [文献書誌] Tanaka, M et al.: "Two male siblings with hereditary renal hypouricemia and exercise-induced ARF"American Journal of Kidney Disease. 42. 1287-1292 (2003)
• [文献書誌] Nonoguchi, H. et al.: "Angiotensin-converting enzyme inhibitor withdrawal and ACE gene polymorphism"Clinical Nephrology. 60. 225-232 (2003)