| 研究概要 |
リポタンパク(a)[Lp(a)]は動脈硬化の独立した危険因子で、その血中濃度の90%は遺伝的に規制されている。しかし、炎症性疾患などでは血清Lp(a)濃度は大きく変化することが知られている。また、サルの初代培養肝細胞を用いた実験では、インスリンがapo(a)の合成を低下させることが報告されている。さらに、アポリポタンパク(a)[apo(a)]遺伝子プロモーター領域の遺伝子多型が血清Lp(a)濃度に影響を与えることも報告されている。しかし、apo(a)は旧世界サルとヒトのみでしか発現していないために、その代謝調節には未知の部分が多い。我々は、apo(a)合成の転写レベルでの調節を明らかとするためにreporter gene assayを行った。apo(a)遺伝子プロモーター領域は、PCR法でクローニングした。リポソーム法を用いて遺伝子をヒト肝細胞癌由来細胞株HepG2細胞に導入した。培地へのインスリンまたはEGF,IGF-1,cAMP,TGF-β,TNF-α添加によりapo(a)遺伝子プロモーター活性は非投与時に比べて低下した。現在、これらのホルモンおよびサイトカインに対する応答配列を決定するためにプロモーター領域に変異を導入して解析中である。また、インスリンシグナル伝達の下流に関与する蛋白の阻害薬を投与したり発現ベクターを作成したりして、どのインスリンシグナル伝達経路を使ってインスリンがapo(a)転写調節に影響を及ぼしているのかについても解析している。
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