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本研究においてはsensorimotor gating機能に異常を有するNZWマウスを材料として、(1)sensorimotor gating機能を司る遺伝子を同定する。(2)寄与する遺伝子多型の部位を特定する。(3)原因となる神経活動の変化をきたす脳の領域を特定することを目的とした。
私はsensorimotor gatingを理論的に反映するprepulse inhibition testを用いたQTL解析を行い、マウス染色体上の高感受性領域を同定した。次にその領域に存在する既知の遺伝子の内、脳に発現している遺伝子について、正常なsensorimotor gatingを示すNZBマウスとNZWマウス間でmRNAの発現量を比較したところ、NZWマウスにおいて最も顕著に発現量低下が認められたのはセロトニン合成酵素であるtryptophan hydroxylase (TPH)だった。実際にNZWマウスでは脳幹でのセロトニン量が低値であった。
更にTPH遺伝子の塩基配列をマウスの複数の系統で調べたところ、プロモーターと3'非翻訳領域に多型が存在することがわかった。ルシフェラーゼレポーター法で調べた結果、これらの多型は発現量に寄与しており、また、マウス各種系統のprepulse inhibitionの大きさと相関していた。
今後は上記目的(3)を遂行するために、TPHの阻害剤である、PCPAを材料とし、最初期遺伝子c-fosをマーカーとしてsensorimotor gatingの回路における神経活動を評価する予定である。
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