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2017 年度 実績報告書

薬剤活性向上した大環状ペプチドを開発する新規戦略

研究課題

研究課題/領域番号 15F15333
研究機関東京大学

研究代表者

菅 裕明  東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 教授 (00361668)

研究分担者 OBEXER RICHARD  東京大学, 大学院理学系研究科, 外国人特別研究員
研究期間 (年度) 2015-11-09 – 2018-03-31
キーワードPeptides / Macrocycles / membrane protein / ABC-transporter / RaPID selection / inhibitor
研究実績の概要

ABC-transporters are a large class of membrane bound proteins involved in the formation of drug resistance in eukaryotes and prokaryotes, especially with regard to anti cancer drugs and antibiotics. In collaboration with Prof. R. Tampe (University of Frankfurt), we have elicited de novo natural product-like peptides that interact with TmrAB - the closest homolog to the human transporter associated with antigen processing - using the RaPID selection platform. Selections were performed against the outward and inward facing conformation of TmrAB.
Deep sequencing showed that after 6 rounds of selection the top 10 sequences accounted for >60% of the sequence reads. The top sequences were enriched up to 20-40% of the total population. The identified peptides where chemically synthesized and characterized by various assays. The peptides were shown to bind tightly to the protein with low nanomolar affinities (KD values are in the range of 2-30 nM).
Characterization by S. Hank showed that some of the discovered peptides block TmrAB peptide translocation activity through inhibition of ATP hydrolysis. Interestingly, the peptides selected against the outward facing conformer were overall more efficient in blocking activity than the peptides selected against the inward conformer. As revealed by analytical size exclusion chromatography the V-D-Tyr 3 peptide binds most tightly to the TmrAB-ATP complex and was therefore chosen as a stabilizing ligand for crystallization and structure elucidation. Crystallization efforts are currently ongoing.

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2017 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (1件) (うち国際学会 1件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] University of Frankfurt(Germany)

    • 国名
      ドイツ
    • 外国機関名
      University of Frankfurt
  • [雑誌論文] Exploring sequence space: harnessing chemical and biological diversity towards new peptide leads2017

    • 著者名/発表者名
      R. Obexer, L.J. Walport, H. Suga
    • 雑誌名

      Current Opinion in Chemical Biology

      巻: 38 ページ: 52-61

    • DOI

      10.1016/j.cbpa.2017.02.020

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Strategies for transitioning macrocyclic peptides to cell-permeable drug leads Journal: Current Opinion in Biotechnology2017

    • 著者名/発表者名
      L.J. Walport, R. Obexer, H. Suga
    • 雑誌名

      Current Opinion in Chemical Biology

      巻: 48 ページ: 242-250

    • DOI

      10.1016/j.copbio.2017.07.007

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Natural product-like peptides against a membrane transporter2017

    • 著者名/発表者名
      Richard Obexer
    • 学会等名
      American Peptide Symposium
    • 国際学会
  • [備考] 東京大学大学院理学系研究科化学専攻菅研究室ホームページ

    • URL

      https://www.chem.s.u-tokyo.ac.jp/users/bioorg/kenkyu/index.html

URL: 

公開日: 2018-12-17  

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