SCNにおける時間発振機構の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H01843
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 岡村 均 京都大学, 薬学研究科, 教授 (60158813)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 生体リズム / 時計遺伝子 / 視交叉上核 / RNAメチル化 / カゼインキナーゼ / 昼寝 / 遺伝子 / GPCR

研究実績の概要

2017年のノーベル賞の対象となった時計遺伝子の発見により、細胞レベルでは時計遺伝子の転写翻訳フィードバックループがサーカディアンリズム（概日リズム、生体リズムともいう）を引き起こすことが解明された。我々は時計遺伝子が哺乳類でも存在することを明らかにした。しかるに、哺乳類では時計遺伝子による時間発振だけでは生体リズム発現には不十分で、時計中枢SCNの時計細胞相互の神経伝達が必須であることを明らかにした。今回、SCN の神経回路形成に必要な物質を、SCNに特異的に発現する遺伝子の網羅的解析（SCN Gene Project）にて同定した。その結果、１）SCNに特異的に強く発現するGタンパク質共役受容体（GPCR）の一つであるGPR176ーcAMP系が、時計細胞同士の時間情報にとって重要であることを明らかにした。２）DNA情報が転写されRNAができるが、現在、RNAレベルの制御システムが注目を集めている。我々は、RNAの塩基のm6Aメチル化修飾がリズム周期を制御することを発見したが、今回、時計蛋白質PERの活性を制御するカゼインキナーゼ1d（Ck1d）の5'UTRのm6Aが、活性の異なる2種のオールタナティブ・スプライスバリアント（CK1δ1 and CK1δ2）を制御することを明らかにした。３）ショウジョウバエのカルシトニン受容体DH31Rのホモローグである哺乳類Calcrは視交叉上核に発現し、昼寝時の体温変化に作用することを秋からにした。４）哺乳類のリズム発現は3種のPer遺伝子に担われているが、これをすべて欠損すると、MAPキナーゼの活性が低下し、成長に伴う肝細胞の多倍体化がいちぢるしく進展することが明らかとなった。以上の結果は、SCNの時間発振機構が、近年急増している概日リズム障害に、深くかかわっている可能性を示唆している。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Circadian PER2 protein oscillations do not persist in cycloheximide-treated mouse embryonic fibroblasts in culture (2018)
  • 著者名/発表者名: Motomi Tainaka, Masao Doi, Yuichi Inoue, Iori Murai, and Hitoshi Okamura.
  • 雑誌名: Chronobiolology International 巻: 35 ページ: 132-136
  • DOI: 10.1080/07420528.2017.1316731
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Circadian rhythms of micturition during jet lag (2018)
  • 著者名/発表者名: Kakeru Ito, Miho Yasuda, Yuki Maeda, Jean-Michel Fustin, Yoshiaki Yamaguchi, Yuka Kono, Hiromitsu Negoro, Akihiro Kanematsu, Osam Ogawa, Masao Doi,and Hitoshi Okamura.
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 39 ページ: 57-63
  • DOI: 10.2220/biomedres.39.57.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of daily light on c-Fos expression in the suprachiasmatic nucleus under jet lag conditions (2018)
  • 著者名/発表者名: Yulin Chen, Yoshiaki Yamaguchi, Toru Suzuki, Masao Doi, and Hitoshi Okamura.
  • 雑誌名: Acta Histochemica et Cytochemica 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Two Ck1δ transcripts regulated by m6A methylation code for two antagonistic kinases in the control of the circadian clock (2018)
  • 著者名/発表者名: Fustin, JM, Kojima R, Itoh K, Chang H-Y, Shiqi Y, Zhuang B, Oji A, Gibo S, Narasimamurthy R, Virshup D, Kurosawa G, Doi M, Manabe I, Ishihama Y, Ikawa M, Okamura H
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CK1δ/ε protein kinases prime the PER2 circadian phosphoswitch (2018)
  • 著者名/発表者名: Narasimamurthy R, Sabrina Hunt S, Lu Y, Fustin JM, Okamura H, Partch C, Forger D, Kim JK, Virshup DM
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Calcitonin receptors are ancient modulators for rhythms of preferential temperature in insects and body temperature in mammals. 2018 Jan 15;32(2):140-155. doi: (2018)
  • 著者名/発表者名: Goda T, Doi M, Umezaki Y, Murai I, Shimatani H, Chu ML, Nguyen VH, Okamura H, Hamada FN
  • 雑誌名: Genes and Development 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1101/gad.307884.117
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Accelerating recovery from jet lag: prediction from a multi-oscillator model and its experimental confirmation in model animals (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Kori, Yoshiaki Yamaguchi, and Hitoshi Okamura.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 46702
  • DOI: 10.1038/srep46702
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gm7325 is MyoD-dependently expressed in activated muscle satellite cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Takei, Miyuki Nishi, Souichiro Fukada, Masao Doi, Hitoshi Okamura H, Akiyoshi Uezumi, Moriyasu Yoshida, Miyazato M, Atsuhiko Ichimura and Hiroshi Takeshima "
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 38 ページ: 215-219
  • DOI: 10.2220/biomedres.38.215
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Carbachol induces phase-dependent phase shifts of Per1 transcription rhythms in cultured suprachiasmatic nucleus slices (2017)
  • 著者名/発表者名: Kumiko Dojo, Yoshiaki Yamaguchi, Jean-Michel Fustin, Masao Doi, Masaki Kobayashi, and Hitoshi Okamura. "
  • 雑誌名: Journal of Biological Rhythms 巻: 32 ページ: 101-108
  • DOI: 10.1177/0748730417691205
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Bmal1 regulates inflammatory responses in macrophages by modulating enhancer RNA transcription (2017)
  • 著者名/発表者名: Yumiko Oishi, Shinichiro Hayashi, Takayuki Isagawa, Motohiko Oshima, Atsushi Iwama, Shigeki Shimba, Hitoshi Okamura, and Ichiro Manabe.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 7086
  • DOI: 10.1038/s41598-017-07100-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Circadian profiling of SCN and cortex amino acids by laser capture microdissection-mass spectrometry (2017)
  • 著者名/発表者名: Jean-Michel Fustin, Sachise Karakawa, and Hitoshi Okamura.
  • 雑誌名: Journal of Biological Rhythms 巻: 32 ページ: 609-620
  • DOI: 10.1177/0748730417735922
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Circadian clock regulates hepatic polyploidy by modulating Mkp1-Erk1/2 signaling pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Hsu-Wen Chao, Masao Doi, Jean-Michel Fustin, Huatao Chen, Kimihiko Murase, Yuki Maeda, Hida Hayashi, Rina Tanaka, Naoki Mizukuchi, Yoshiaki Yamaguchi, Jun-ichiro Yasunaga, Masao Matsuoka, Mashito Sakai, Michihiro Matsumoto, Shinshichi Hamada, and Hitoshi Okamura, "", , vol. 8: ,
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 ページ: 2238
  • DOI: 10.1038/s41467-017-02207-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] G-protein-coupled receptor signaling through Gpr176, Gz, and RGS16 tunes time in the center of the circadian clock (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaoru Goto K, Masao Doi M, Tianyu Wang, Sumihiro Kunisue, Iori Murai, and Hitoshi Okamura
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 29 ページ: 571-579
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ17-0130
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 体の時計は今何時？ (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡村 均
  • 学会等名: 東京で学ぶ 京大の知シリーズ24（東京）
  • 招待講演
• [学会発表] 多層的時間発振機構：細胞の時計とシステムの時計 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡村 均
  • 学会等名: 東京都医学総合研究所主催公開セミナー（都医学研セミナー）
  • 招待講演
• [学会発表] 生体リズム異常の分子機構の検索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡村 均
  • 学会等名: 生命科学４プラットフォーム説明会・成果シンポジウム（学術総合センター：東京）
  • 招待講演
• [学会発表] How clock genes are expressed in mammals (2017)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Okamura
  • 学会等名: Time of Our Life: Circadian Clock Mechanisms Chronobiological Symposium (Geisei School of Medicine at Dartmouth Hanover; NH, USA)
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 脳内環境辞典 (2017)
  • 著者名/発表者名: 編集：高橋良輔（編集）、山中宏二（編集）、樋口真人（編集）、漆谷真（編集）
  • 総ページ数: 160
  • 出版者: メディカル ドゥ
  • ISBN: 9484944157848
• [図書] 原発性アルドステロン症診療マニュアル改訂第３版 (2017)
  • 著者名/発表者名: 成瀬光栄
  • 総ページ数: 220
  • 出版者: 診断と治療社
  • ISBN: 9784787822420