プリオン様蛋白の神経回路伝播と細胞応答

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H02356
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 長谷川 成人 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 分野長 (10251232)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: αシヌクレイン / プリオン / 伝播 / 不活性化 / MSA / DLB

研究実績の概要

合成αSyn fibrilsについて、ヒトαシヌクレインを一過性に発現するSH-SY5Y培養細胞モデルと野生型マウスで、プリオン様活性を示す最小量を決定した。次に実際の患者脳におけるαSynについてのプリオン様seeding活性を検討するため、MSA患者剖検脳から調製した不溶性αSynとDLB患者剖検脳から調製したαSynについて検討をした結果、Prusinerらの報告にあるように、その活性に大きな違いが認められた。また、MSAとDLBの不溶性αSynについて、WBとImmunoEMで検討したところ、バンドパターンに違いがあり、形態的にも違いが観察された。患者脳由来の不溶性αSynを培養細胞に導入し、細胞内で形成されるリン酸化αSynの量を定量した結果、MSAはDLBより強いシード活性をもち、その活性は合成αSynとほぼ同じかそれ以上であった。さらにマウスに接種しそのin vivoでのプリオン様シーディング活性も調べた結果、DLB由来のαSynは接種後3ヶ月ではほとんど病変が検出されなかったのに対し、MSA患者由来のαSynはレビー小体様の病変が認められた。最後に不活性化について検討し、合成synとMSA synについて培養細胞とマウスで検討し、その不活性化には1~2%SDS中でのオートクレーブ処理、あるいは134℃でのオートクレーブ処理が必要であることが示された。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Unusual tau pathology of the cerebellum in patients with amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism-dementia complex from the Kii Peninsula, Japan. (2018)
  • 著者名/発表者名: Morimoto S, Hatsuta H, Kokubo Y, Nakano Y, Hasegawa M, Yoneda M, Hirokawa Y, Kuzuhara S, Shiraishi T, Murayama S.
  • 雑誌名: Brain Pathol 巻: 28 ページ: 287-291
  • DOI: 10.1111/bpa.12500.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progranulin haploinsufficiency reduces amyloid beta deposition in Alzheimer's disease model mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M, Tanaka Y, Arai T, Kondo H, Akiyama H, Hasegawa M.
  • 雑誌名: Exp Anim 巻: 67 ページ: 63-70
  • DOI: 10.1538/expanim.17-0060.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in bassoon in individuals with familial and sporadic progressive supranuclear palsy- like syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yabe I, Yaguchi H, Kato Y, Miki Y, Takahashi H, Tanikawa S, Shirai S, Takahashi I, Kimura M, Hama Y, Matsushima M, Fujioka S, Kano T, Watanabe M, Nakagawa S, Kunieda Y, Ikeda Y, Hasegawa M, Nishihara H, Ohtsuka T, Tanaka S, Tsuboi Y, Hatakeyama S, Wakabayashi K, Sasaki H.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 ページ: 819
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19198-0.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] otent prion-like behaviors of pathogenic α-synuclein and evaluation of inactivation methods. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tarutani A, Arai T, Murayama S, Hisanaga SI, Hasegawa M
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun 巻: 6 ページ: 29
  • DOI: 10.1186/s40478-018-0532-2.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Accumulation of multiple neurodegenerative disease-related proteins in familial frontotemporal lobar degeneration associated with granulin mutation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M, Kondo H, Serrano GE, Beach TG, Robinson AC, Mann DM, Akiyama H, Hasegawa M, Arai T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: 1513
  • DOI: 10.1038/s41598-017-01587-6.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Progranulin regulates lysosomal function and biogenesis through acidification of lysosomes. 5.発行年 2017年 3.雑誌名 (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Suzuki G, Matsuwaki T, Hosokawa M, Serrano G, Beach TG, Yamanouchi K, Hasegawa M, Nishihara M.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 26 ページ: 969-988
  • DOI: 10.1093/hmg/ddx011.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Wild-type monomeric α-synuclein can impair vesicle endocytosis and synaptic fidelity via tubulin polymerization at the calyx of Held. (2017)
  • 著者名/発表者名: Eguchi K, Taoufiq Z, Thorn-Seshold O, Trauner D, Hasegawa M, Takahashi T
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 37 ページ: 6043-6052
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0179-17.2017.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Propagation of pathological α-synuclein in marmoset brain. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimozawa A, Ono M, Takahara D, Tarutani A, Imura S, Masuda-Suzukake M, Higuchi M, Yanai K, Hisanaga SI, Hasegawa M
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun 巻: 5 ページ: 12
  • DOI: 10.1186/s40478-017-0413-0.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TDP-43 stabilises the processing intermediates of mitochondrial transcripts. (2017)
  • 著者名/発表者名: Izumikawa K, Nobe Y, Yoshikawa H, Ishikawa H, Miura Y, Nakayama H, Nonaka T, Hasegawa M, Egawa N, Inoue H, Nishikawa K, Yamano K, Simpson RJ, Taoka M, Yamauchi Y, Isobe T, Takahashi N
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: 7709
  • DOI: 10.1038/s41598-017-06953-y.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuron-specific methylome analysis reveals epigenetic regulation and tau-related dysfunction of BRCA1 in Alzheimer's disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mano T, Nagata K, Nonaka T, Tarutani A, Imamura T, Hashimoto T, Bannai T, Koshi-Mano K, Tsuchida T, Ohtomo R, Takahashi-Fujigasaki J, Yamashita S, Ohyagi Y, Yamasaki R, Tsuji S, Tamaoka A, Ikeuchi T, Saido TC, Iwatsubo T, Ushijima T, Murayama S, Hasegawa M, Iwata A.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 114 ページ: E9645-E9654.
  • DOI: 10.1073/pnas.1707151114.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Isoform-independent and -dependent phosphorylation of microtubule-associated protein tau in mouse brain during postnatal development. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tuerde D, Kimura T, Miyasaka T, Furusawa K, Shimozawa A, Hasegawa M, Ando K, Hisanaga SI.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 293 ページ: 1781-1793
  • DOI: 10.1074/jbc.M117.798918.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Desulfation of Heparan Sulfate by Sulf1 and Sulf2 Is Required for Corticospinal Tract Formation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okada T, Keino-Masu K, Nagamine S, Kametani F, Ohto T, Hasegawa M, van Kuppevelt T, Kunita S, Takahashi S, and Masu M
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: 13847
  • DOI: 10.1038/s41598-017-14185-3.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pathological endogenous α-synuclein accumulation in oligodendrocyte precursor cells potentially induces inclusions in multiple system atrophy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaji S, Maki T, Kinoshita H, Uemura N, Ayaki T, Kawamoto Y, Furuta T, Urushitani M, Hasegawa M, Ono Y, Kinoshita Y, Mao X, Quach TH, Dawson VL, Dawson TM, Takahashi R.
  • 雑誌名: Stem Cell Rep 巻: 10 ページ: 30530-1
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.12.001.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著