幹細胞性獲得・維持のためのがん微小環境

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H02361
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 平尾 敦 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (90343350)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 幹細胞

研究実績の概要

がんの悪性進展機序を理解する鍵として、幹細胞特性の獲得・維持機構が注目されている。本研究では、正常およびがん組織における幹細胞特性を研究対象として、栄養環境シグナルに焦点を当て、がん悪性進展の分子基盤の解明に向けた取り組みを行った。本年度は、mTOR複合体1 (mTORC1)の白血病における役割の解明を目標として、その活性化因子として知られるRhebに着目し、マウス白血病モデルを用いて研究を行った。MLL-AF9強制発現系での白血病モデルにおいて解析した結果，本分子は，急性骨髄性白血病の増殖・生存には決定的な機能を発揮しないことを示唆する知見を得た。一方で、リンパ球性白血病では極めて重要な役割を果たしていることが判明した。本結果は、今後，リンパ球系白血病の臨床的治療応用への可能性を視野に入れた取り組みを行うための基盤となる成果となった。一方，全身の栄養環境と造血幹細胞との関連を知るため、マウス個体レベルでの飢餓や高脂肪食の影響の検討を始めた。今後、白血病幹細胞との関連も視野に入れ検討を進める必要性も示唆された。脳腫瘍に関しては、mTORC1とエネルギー代謝の関連から、グルコース除去と脳腫瘍幹細胞の関連に着目した研究を進めた。その結果、mTORC1活性化時に糖代謝への依存度が高まることが見いだされた。以上の結果より、栄養シグナルががんの幹細胞性制御にとって重要な制御因子として機能していることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

前年度まで推進してきた基盤研究で得られた成果や材料を十分に活用し、解析を進めることができたため、順調に研究が進展していると考えられる。

今後の研究の推進方策

mTORシグナルのヒト白血病における役割を解明し、将来の治療開発に寄与する成果を得ることを目標とする。また脳腫瘍においては、代謝調節による未分化性制御に関わる鍵となる分子・シグナルの特定を進める。

研究成果

• [雑誌論文] MIP-1α/CCL3-expressing basophil-lineage cells drive the leukemic hematopoiesis of chronic myeloid leukemia in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Baba T, Tanabe Y, Yoshikawa S, Yamanishi Y, Morishita S, Komatsu N, Karasuyama H, Hirao A, Mukaida N.
  • 雑誌名: Blood 巻: 127 ページ: 2607-17
  • DOI: pii: blood-2015-10-673087
  • 査読あり
• [雑誌論文] The PI3K-Akt pathway controls IL-10-producing regulatory B cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: MatsushitaT, Huu DL, Hamaguchi Y, Hasegawa M, Naka K, Hirao A, Muramatsu M, Takehara K, Fujimoto M.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2015.12.1319
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel oral transforming growth factor-β signaling inhibitor EW-7197 eradicates CML-initiating cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: .Naka K, Ishihara K, Jomen Y, Jin CH, Kim DH, Gu YK, Jeong ES, Li S, Krause DS, Kim DW, Bae E, Takihara Y, Hirao A, Oshima H, Oshima M, Ooshima A, Sheen YY, Kim SJ, Kim DK.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107 ページ: 140-148
  • DOI: 10.1111/cas.12849
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Foxo3a Inhibitors of Microbial Origin, JBIR-141 and JBIR-142. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawahara T, Kagaya N, Masuda Y, Doi T, Izumikawa M, Ohta K, Hirao A, Shin-ya K.
  • 雑誌名: Org Lett. 巻: 17 ページ: 5476-5479
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.5b02842.
  • 査読あり
• [雑誌論文] S6 Kinase- and β-TrCP2-Dependent Degradation of p19Arf Is Required for Cell Proliferation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Araki T, Nakagawa M, Hirao A, Unno M, Nakayama K.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 20 ページ: 3517-3527
  • DOI: 10.1128/MCB.00343-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Checkpoint kinase Chk2 controls renal Cyp27b1 expression, calcitriol formation, and calcium-phosphate metabolism. (2015)
  • 著者名/発表者名: .Fahkri H, Zhang B, Fajol A, Hernando N, Elvira B, Mannheim JG, Pichler BJ, Daniel C, Amann K, Hirao A, Haight J, Mak TW, Lang F, Föller M.
  • 雑誌名: Pflugers Arch. 巻: 467 ページ: 1871-1880
  • DOI: 10.1007/s00424-014-1625-9
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Stem cell regulation by nutrient signals (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市、愛知県）
  • 年月日: 2015-10-09 – 2015-10-09
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanism linking between hematopoietic stem cell aging and leukemogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: International Society for Experimental Hematology（ISEH） 44th Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都市、京都府）
  • 年月日: 2015-09-17 – 2015-09-19
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of nutrient sensing signaling pathways in the maintenance of leukemia stem cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: SNUCRI CANCER SYMPOSIUM
  • 発表場所: Kumho Hwasun Resort(Hwasun, Korea)
  • 年月日: 2015-04-03 – 2015-04-03
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] Molecular Pathogenesis and Treatment of Chronic Myelogenous leukemia (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirao A, Tadokoro Y, Ueno M
  • 総ページ数: 7(11-17)
  • 出版者: Springer