幹細胞性獲得・維持のためのがん微小環境

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H02361
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 平尾 敦 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (90343350)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 栄養

研究実績の概要

がんの悪性進展機序を理解する鍵として、幹細胞特性の獲得・維持機構が注目されている。本研究では、正常およびがん組織における幹細胞特性を研究対象として、栄養環境シグナルに焦点を当て、がん悪性進展の分子基盤の解明に取り組組んでいる。mTORC2については、昨年度に引き続き、RICTOR欠損細胞を作製し、下流分子の解析を進めた。その中で、メチオニン代謝酵素の代謝産物がRICTOR欠損細胞において顕著に低下していた。また、本分子を欠損すると、細胞の増殖には一見変化はないものの、阻害剤抵抗性クローンの出現が抑制されることが判明したことから、ｍTORC2の下流において、チロシンキナーゼ阻害剤の感受性を決定する上で重要な役割を果たしていることが判明した。現在、どのようにmTORC2が本分子の活性化に寄与しているか、またどのような機構で白血病の治療感受性を制御しているか、そのメカニズムの解明を進めている。
マウスを用いて、栄養（ダイエット）と白血病幹細胞の関連を解析した結果、RAS-MAPK経路の制御因子であるSpred1およびSpred2の経路がが、白血病の抑制に寄与していることを見いだした。Spred1、Spred2ともに、単独で欠損しても血液異常は顕著ではないが、二重欠損により顕著な骨髄増殖性疾患の発症、移植可能な白血病化を観察した。さらに、Spred1欠損マウスに高脂肪食を与えると骨髄増殖性疾患の発症が見られた。今後、どのような機序で、高脂肪食と白血病が関連するのかその詳細を解明したい。
以上の結果より、栄養シグナルががんの幹細胞性制御にとって重要な制御因子として機能していることが明らかになりつつある。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

前年度まで推進してきた基盤研究で得られた成果や材料を十分に活用し、解析を進めることができたため、順調に研究が進展していると考えられる。

今後の研究の推進方策

栄養シグナルに関する腫瘍未分化性制御メカニズムの解明を進め、将来の治療開発に寄与する成果を得ることを目標とする。

研究成果

• [雑誌論文] Distinct roles of Rheb and Raptor in activating mTOR complex 1 for the self-renewal of hematopoietic stem cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Peng H, Kasada A, Ueno M, Hoshii T, Tadokoro Y, Nomura N, Ito C, Takase Y, Vu HT, Kobayashi M, Xiao B, Worley PF, Hirao A
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 495 ページ: 1129-1135
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.11.140
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Spred1 safeguards hematopoietic homeostasis against diet-induced systemic stress. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tadokoro Y, Hoshii T, Yamazaki S, Eto K, Ema H, Kobayashi M Ueno M, Ohta K, Arai Y, Hara E, Harada K, Oshima M, Oshima H, Arai F, Yoshimura A, Nakauchi N, Hirao A.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: none
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Functional dissection of hematopoietic stem cell populations with a stemness-monitoring system based on NS-GFP transgene expression. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ali MAE, Fuse K, Tadokoro Y, Hoshii T, Ueno M, Kobayashi M, Nomura N, Vu HT, Peng H, Hegazy AM, Masuko M, Sone H, Arai F, Tajima A, Hirao A.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 ページ: 11442
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11909-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of antipsychotic drug fluspirilene as a potential anti-glioma stem cell drug. (2017)
  • 著者名/発表者名: Dong Y, Furuta T, Sabit H, Kitabayashi T, Jiapaer S, Kobayashi M, Ino Y, Todo T, Teng L, Hirao A, Zhao SG, Nakada M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 ページ: 111728-111741
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22904
  • 査読あり
• [学会発表] Regulation of stem cell properties by metabolic signals in hematopoietic neoplasm (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: JSPS - National University of Singapore (NUS) 2nd Symposium.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Hematopoietic stem cell homeostasis under diet-induced systemic stress. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: The joint symposium on tumor microenvironemnt and precision medicine.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regulation of stem cell properties by nutrient signals in hematopoietic neoplasms. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: 2017 Cancer Biology Symposium.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 造血幹細胞の運命決定機構ー自己複製の異常と疾患ー (2017)
  • 著者名/発表者名: 平尾敦
  • 学会等名: 第7回細胞再生医療学会
  • 国際学会 / 招待講演