| 研究実績の概要 |
性転換されたXY雌マウスの繁殖能力は、卵母細胞の大量喪失および減数分裂進行の障害によって、著しく損なわれてほぼ不妊となる。しかしながらマウスの遺伝的バックグラウンドの違いにより表現型が異なることが報告されている。そこで、近交系C57BL /6マウスにおいて、重要な性決定遺伝子であるSryの遺伝的切除を伴う性反転した雌を作出して、性転換XY雌卵母細胞機能不全の分子病因を決定しようとした。XY<sry->突然変異体と呼ばれるこれらの突然変異体マウスは、胎児発達中の生殖細胞の重度の傷害を示し、性成熟前の卵巣生殖細胞の枯渇をもたらした。始原生殖細胞の包括的トランスクリプトーム解析は、有糸分裂増殖の段階の間に、XY<sry->雌が正常な発生プロセスから明らかに逸脱していることを示した。XY<sry->始原生殖細胞の顕著な増殖障害が認められたが、これは異常なβ-カテニンシグナル伝達および転移因子の過剰発現と関連していた。減数期に入ると、XY<sry->卵子は、クロスオーバ形成の障害、原始卵胞維持の障害、および胚発生の能力を含めて、広範な機能障害を呈した。これらの結果は、性転換されたXY雌マウスにおける生殖細胞形成異常の分子基盤の一部が明らかになった（論文投稿中Human Molecular Genetics）。「Swyer症候群」のようなヒトの性分化障害に関する洞察を提供する。
さらに、性転換XY卵子の機能回復を目的に、Y染色体上の３遺伝子、Ube1y1, Uty, Ddx3y, をCRISPR/Cas9システムを用いて欠損させたマウスを作出した。この突然変異マウスを正常雌マウスと交配させ受精卵を回収し、これにSry-KOベクターを用いたCRISPR/Cas9システムにより性転換雌の作出を試みている。性転換産子が得られれば、繁殖能や卵子の正常性について検証する予定である。
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