| 研究課題/領域番号 |
15H02495
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
周東 智 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (70241346)
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| 研究分担者 |
福田 隼 北海道大学, 薬学研究院, 助教 (30434450)
小松 康雄 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生物プロセス研究部門, 研究員 (30271670)
有澤 光弘 大阪大学, 薬学研究科, 准教授 (40312962)
山口 浩明 東北大学, 大学病院, 准教授 (80400373)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | シクロプロパン / 三次元多様性 / レゾルビン / ヌクレオシド / ペプチドミメティクス / ライブラリー |
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| 研究実績の概要 |
本課題では、シクロプロパンの構造特性に基づく三次元的多様性を鍵とする独自の分子設計を基盤として、論理的かつ効率的な創薬方法論の確立を目指して困難かつ挑戦的な創薬化学研究を展開している。具体的には計画した４つの課題に取り組んだ。その成果を以下に述べる。
1.レゾルビン創薬化学: 前年度の研究結果に基づきリードとして選択したCPLvE2対して、シクロプロパン歪みによる側鎖部配座制御を実施した。即ち、シクロプロパン隣接位にメチル基を導入した４種の立体・位置異性体（Me-CPLvE2）を設計しその合成に成功した。RvE1に関しては、先の逆合成過程を鋭意再検討した結果、誘導体合成に活用可能な改良全合成法を確立した。
2.プロレニン受容体リガンド：前年度開発したプロレニン基本ミメティックII (中央部２残基 = leu/Leu, Phe/Lys, Leu/Arg) の合成法に基づき、末端部R１及びR2部に多様な置換基を導入した約２０種類のミメティク化合物を合成した。
3.核酸創薬：前年度に確立した塩基部とシクロプロパン水酸基とを三次元的多様に制御したシクロプロパンヌクレオシド (CPNs) 骨格の合成法に基づき、７種の光学活性CPN化合物を合成した。
4.低分子ライブラリー：Pd触媒C-H活性化を経るアリールシクロプロパン類の収束的構築法を見出した。本反応を鍵として、1,2,3-三置換アリールシクロプロパン及び1,1,2-トリアルキル置換シクロプロパンの効率的合成法を確立した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
以下に述べるように、おおむね順調に研究が進展している。
1.レゾルビン創薬化学: CPRvE2をリードとして配座制御を施した４種のMe-CPLvE2の合成に成功し、これらの抗炎症効果を現在評価中である。RvE1に関しては、研究進展の鍵となる誘導体合成に活用可能な改良全合成法を確立した。
2.プロレニン受容体リガンド：プロレニン基本ミメティックII (中央部２残基 = leu/Leu, Phe/Lys, Leu/Arg) の合成法に基づき、末端部R１/R2部に多様な置換基を導入した２０化合物程を合成した。現在活性評価中である。
3.核酸創薬：前年度に確立した塩基部とシクロプロパン水酸基とを三次元的多様に制御したシクロプロパンヌクレオシド (CPNs) 骨格の合成法に基づき７化合物を合成したが、期待した抗ウイルス活性を見出すに至っていない。
4.低分子ライブラリー：当初の目的であった1,2,3-三置換アリールシクロプロパン及び1,1,2-トリアルキル置換シクロプロパンの効率的合成法を確立した。
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| 今後の研究の推進方策 |
以下の通り、基本的には当初の計画に基づき研究を推進する。
1.レゾルビン創薬化学: LvE2に関しては、現在進行中のMe-CPRvE2の評価結果に基づき、研究展開を図る。さらに種々のデオキシ体を合成し、３つの水酸基の抗炎症活性における重要性を明らかにする。LvE1に関しては、立体的自由度の大きいカルボキシル基末端部の配座制限誘導体を種々合成する。RvE3については、効率的な全合成法を確立し、さらに３種のデオキシ誘導体の合成を目指す。
2.プロレニン受容体リガンド：プロレニン基本ミメティック構造の新展開を図る。本ミメティクスがαヘリックスと三次元的に類似構造を有することに着目し、新規αヘリックスミメティクスを創出する。具体的にはαヘリックス構造を形成してMDM2に結合するp53αを模倣するαヘリックスミメティクスを創出する。
3.核酸創薬：新規な光学活性1,2,3型シクロプロパンヌクレオシドの合成法の確立を目指す。オリゴヌクレオチドへの展開は次年度以降に実施する。
4.低分子ライブラリー： Pd触媒C-H活性化を経る1,2,3-三置換及び1,1,2,3-四置換シクロプロパンの効率的合成法を応用して、GABAトランスポーター阻害剤創出へと展開する。具体的には独自に見出したシクロプロパン構造を有するBGT1阻害剤をリードとして、更なる選択性の向上を図る。
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