| 研究実績の概要 |
本課題では、シクロプロパンの構造特性に基づく三次元的多様性を鍵とする独自の分子設計を基盤として、論理的かつ効率的な創薬方法論の確立を目指して困難かつ挑戦的な創薬化学研究を展開している。具体的には以下の４つの課題に取り組んだ。本年度の成果を以下に述べる。
1.レゾルビン創薬化学: RvE2に関しては、不安定な連続する1,4-ジエン構造をベンゼン環を生物学的等価体と想定して置換した類縁体を、三次元構造を考慮して３種設計・合成した。その結果、RvE2に比較して極めて安定であり、かつ同等以上の抗炎症活性をマウスモデルで示す類縁体を見出した。RvE1については、RvE1自体がヒト好中球において顕著な活性酸素産生活性化作用を有することを見出した。RvE3については、RvE3自体の効果をマウス喘息モデルで評価した結果、顕著な抗アレルギー作用を確認した。
2.プロレニン受容体リガンド：プロレニン基本ミメティックをαヘリックスミメティクスへと展開した。即ち、制癌標的であるMDM2にαヘリックス構造を形成して結合するp53を模倣するαヘリックスミメティクスを設計・合成した。その結果、希望通りMDM2/p53相互作用を阻害するミメティクスを同定した。
3.核酸創薬：先に確立した誘導基関与型C-H活性化反応を経る炭素ユニット導入を鍵段階とる光学活性1,2,3置換型シクロプロパンヌクレオシドの合成法に基づき、７種のシクロプロパンヌクレオシドを合成した、今後、抗ウイルス活性を評価する予定である。
4.低分子ライブラリー：前年度に新規制がん標的として期待されているシグナル伝達性転写因子STAT３に対するヒットを構築したライブラリーから同定した。本年度はヒット構造に基づく誘導体を６種合成した。
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