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近年、医療分野においてバイオ医薬品の重要性は非常に大きなものとなった。例えば抗体は究極の分子標的医薬として、これまで治療方法がなかった疾病の治療に大きな威力を発揮している。一方で、現時点で市販されている抗体医薬は、全て細胞膜上の受容体や細胞外の病態関連因子を標的とするものである。抗体を細胞内に効率的に導入し、細胞内標的の働きを調節することが可能であれば、抗体医薬の適用範囲は一層拡大すると期待される。抗体に限らず、バイオ医薬品は一般に細胞膜透過性を有しないため、効率的な細胞内送達法の開発は、新しい医薬品・医療の開発という観点から大きな波及効果を与える。細胞内を標的とするバイオ医薬品を実現するためには、(i)標的とする組織・細胞への送達と、(ii)標的細胞内(サイトゾル)への送達という二つの送達面の問題点を解決する必要がある。一般にバイオ高分子は細胞の飲食作用であるエンドサイトーシスにより細胞内に取り込まれるが、活性を発揮するためには、エンドソーム(=膜小胞)内に保持されたバイオ高分子がサイトゾルに移行する必要がある。本研究において、研究代表者らは、細胞膜への傷害性が非常に高い、クモ毒由来のカチオン性の両親媒性ヘリックスペプチドM-lycotoxinの疎水面のロイシンを酸性アミノ酸であるグルタミン酸に置換したL17Eペプチドを設計した。L17Eは、細胞膜には顕著な傷害性を示さない反面、エンドソーム膜を効果的に不安定化する特性を有しており、通常はエンドソーム内に保持される抗体などのタンパク質を効果的にサイトゾルに放出できることが分かった。また、このペプチドは、「エンドサイトーシスの活性化による細胞への取込量の亢進」と「エンドソーム構成脂質選択的な膜不安定化」という従来にないユニークな機序によって、効率的な抗体の細胞内移行を達成していることが明らかとなった。
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