トランスクリプトームの人為的操作による遺伝病の治療

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H02505
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 萩原 正敏 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10208423)
• 研究分担者: 武内 章英 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (90436618) ; 大江 賢治 京都大学, 学内共同利用施設等, 講師 (30419527) ; 二宮 賢介 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00437279) ; 飯田 慶 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (00387961) ; 奥野 友紀子 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00372524)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 創薬 / CRISPR / iPS / スプライシング

研究実績の概要

本研究の目的は、スプライシング異常に起因するRNA 病を標的とした新規治療方法を創製することであり、関連する論文を２報、報告した。
一つ目は、加齢黄斑変性症における病的な脈絡膜血管新生を抑制する化合物SRPIN803を同定した論文である（Molecular Pharmacology May 20, 2015 mol.114.097345）。SRPIN803は、SRPK1(SRSF protein kinase 1)とCK2 (Casein kinase 2)を同時に抑制することにより、リード化合物であるSRPIN340よりも強い病的血管新生作用を示した。加齢黄斑変性症のモデルマウスにおいて点眼による効果であり、臨床応用の可能性が示唆される報告である。
二つ目は、メタボリックシンドロームにおける脂肪分化を抑制する化合物BINDYを同定した論文である（Bioorganic & Medicinal Chemistry 23:4434,2015)。BINDYは、リード化合物であるINDYよりも強いDYRK kinase阻害効果を有し、脂肪分化に重要な転写因子であるPPARγとC/EBPαの発現を抑制することにより、3T3-L1細胞の脂肪分化を抑制した。最近、DYRK1Bの機能獲得型の遺伝子変異がメタボリックシンドロームを増悪させる報告からも、BINDYがメタボリックシンドロームに効果を示す可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of a dual inhibitor of SRPK1 and CK2 that attenuates pathological angiogenesis of macular degeneration in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: S. Morooka, M. Hoshina, I. Kii, T. Okabe, H. Kojima, N. Inoue, Y. Okuno, M. Denawa, S. Yoshida, J. Fukuhara, K. Ninomiya, T. Ikura, T. Furuya, T. Nagano, K. Noda, S. Ishida, T. Hosoya, N. Ito, N. Yoshimura, M. Hagiwara
  • 雑誌名: Molecular Pharmacology 巻: 88 ページ: 316-325
  • DOI: 10.1124/mol.114.097345
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of a potent inhibitor of class 1 DYRK kinases as a suppressor of adipogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: So Masaki, Isao Kii, Yuto Sumida, Tomoe Kato-Sumida, Yasushi Ogawa, Nobutoshi Ito, Mitsuhiro Nakamura, Rie Sonamoto, Naoyuki Kataoka, Takamitsu Hosoya, Masatoshi Hagiwara
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 23 ページ: 4434-4441
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2015.06.018
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] RBM24 IS RESPONSIBLE FOR TISSUE-SPECIFIC ABERRANT SPLICING IN FAMILIAL DYSAUTONOMIA (2015)
  • 著者名/発表者名: Kenji Ohe, Mayumi Yoshida, Kensuke Ninomiya, Maki Sakuma, Tomomi Usui, Takayuki Nojima, Naoyuki Kataoka, Masatoshi Hagiwara
  • 学会等名: CSHL Eukaryotic mRNA Processing, 2015 Oral presentation
  • 発表場所: Cold Spring Harbor Laboratory, NY
  • 年月日: 2015-08-18 – 2015-08-22
• [学会発表] 哺乳類の超長鎖遺伝子発現に必要である、RNA結合タンパク質によるmRNAプロセッシングと転写伸長活性化機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 武内章英、飯田慶、二宮賢介、出縄政嗣、坪田智明、伊藤美佳子、大野欽司、萩原正敏
  • 学会等名: 第17回日本RNA学会年会 口頭発表
  • 発表場所: ホテルライフォート札幌
  • 年月日: 2015-07-15 – 2015-07-17
• [学会発表] 飯田慶、萩原正敏 (2015)
  • 著者名/発表者名: スプライシング操作化合物の作用エキソンの特徴を発見するためのバイオインフォマティクス研究
  • 学会等名: 第17回日本RNA学会年会 口頭発表
  • 発表場所: ホテルライフォート札幌
  • 年月日: 2015-07-15 – 2015-07-17
• [学会発表] 家族性自律神経失調症におけるIKBKAP遺伝子の組織特異的異常スプライシングの責任分子の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大江賢治、吉田真弓、二宮賢介、佐久間真紀、薄井知美、野島孝之、萩原正敏、片岡直行
  • 学会等名: 第17回日本RNA学会年会 口頭発表
  • 発表場所: ホテルライフォート札幌
  • 年月日: 2015-07-15 – 2015-07-17
• [学会発表] 変異ジストロフィン遺伝子に対するエクソンスキップ誘導活性を有する化合物の探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐古有季哉、二宮賢介、喜井勲、細谷孝充、萩原正敏
  • 学会等名: 第17回日本RNA学会年会 ポスター発表
  • 発表場所: ホテルライフォート札幌
  • 年月日: 2015-07-15 – 2015-07-17
• [学会発表] 新規核内intron-retaining RNA の探索と解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 二宮賢介、飯田慶、佐久間真紀、佐古有季哉、萩原正敏
  • 学会等名: 第17回日本RNA学会年会 ポスター発表
  • 発表場所: ホテルライフォート札幌
  • 年月日: 2015-07-15 – 2015-07-17
• [学会発表] 骨格筋における超長鎖遺伝子発現制御の分子機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 細川元靖、武内章英、谷端淳、武田伸一、萩原正敏
  • 学会等名: 第17回日本RNA学会年会 ポスター発表
  • 発表場所: ホテルライフォート札幌
  • 年月日: 2015-07-15 – 2015-07-17
• [備考] 京都大学大学院医学研究科形態形成機構学 研究成果
  • URL: http://www.anat1dadb.med.kyoto-u.ac.jp/Anat1DADB/yan_jiu_cheng_guo.html