ヘムシグナルによる赤血球とマクロファージの応答制御の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H02506
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 五十嵐 和彦 東北大学, 医学系研究科, 教授 (00250738)
• 研究分担者: 張替 秀郎 東北大学, 医学系研究科, 教授 (50302146)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: ヘム / Bach1 / 赤血球 / マクロファージ / 質量分析

研究実績の概要

ヘムは酸素運搬や酸化還元反応に必須の補欠分子である。ヘムはタンパク質に安定に結合することでこれら機能を担うが、研究代表者らは、ヘムがリガンドとして転写因子Bach1およびBach2に結合し、遺伝子発現を調節するという、ヘムのシグナル分子としての機能（ヘムシグナル）を提唱してきた。Bach1ノックアウトマウスの解析から、Bach1は鉄欠乏時の赤血球分化、マクロファージ分化、そして獲得免疫系細胞分化に重要であることを示して来た。一方、Bach2はマクロファージ分化および活性化に関わることを見いだしてきたが、さらに赤芽球分化に関わる可能性も十分に考えられる。そこで、ヘムにより制御される遺伝子ネットワークの全貌を解明し、赤血球とマクロファージの間で比較・俯瞰することで、ヘムの遺伝子発現調節因子としての作用機構と生理・病理的意義を理解する。そして、「ヘムシグナル」という概念を確立する。
本年度は、野生型およびBach2/Bach1二重欠損マウスの造血幹細胞および前駆細胞の詳細な解析を実施し、これら転写因子が前駆細胞において骨髄球系特異的遺伝子およびそれらの上流転写因子CEBPファミリーの発現を抑制することでリンパ球への分化を促進することを明らかにした。さらに、赤芽球への分化においても、同様にBach2やBach1による骨髄球系遺伝子の抑制が運命決定に重要であることを見いだした。国際共同研究としてヘム代謝関連遺伝子の発現におけるBach1の重要性を報告した。また、Bリンパ球およびTリンパ球におけるBach2とBach1の機能について、総説論文をNature Review Immunology誌に国際共著として発表した。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] ケンブリッジ大学(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: ケンブリッジ大学
• [国際共同研究] National Institute of Health/フロリダ州立大学医学部(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: National Institute of Health/フロリダ州立大学医学部
• [国際共同研究] JNCASR(インド)
  • 国名: インド
  • 外国機関名: JNCASR
• [雑誌論文] BACH transcription factors in innate and adaptive immunity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Igarashi, K., Kurosaki, T. and Roychoudhuri, R.
  • 雑誌名: Nature Rev. Immunol. 巻: 17 ページ: 437-450
  • DOI: 10.1038/nri.2017.26
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reductions in the mitochondrial ABC transporter Abcb10 affect the transcriptional profile of heme biosynthesis genes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Seguin, A., Takahashi-Makise, N., Yien, Y. Y., Huston, N. C., Whitman, J. C., Musso, G., Wallace, J. A., Bradley, T., Bergonia, H. A., Kafina, M. D., Matsumoto, M., Igarashi, K., Phillips, J. D., Paw, B. H., Kaplan, J., Ward, D. M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 292 ページ: 16284-16299
  • DOI: 10.1074/jbc.M117.797415
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bach2 represses the AP-1-driven induction of interleukin-2 gene transcription in CD4＋ T cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jang, F., Lee. H. R., Oh, A. R., Cha, J. Y., Igarashi, K. and Youn J.
  • 雑誌名: BMB Rep. 巻: 50 ページ: 472-477
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The mTOR-Bach2 Cascade Controls Cell Cycle and Class Switch Recombination during B Cell Differentiation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tamahara, T., Ochiai, K., Muto, A., Kato, Y., Sax, N., Matsumoto, M., Koseki, T. and Igarashi, K.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: 37 ページ: e00418-17
  • DOI: 10.1128/MCB.00418-17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inflammatory responses induce an identity crisis of alveolar macrophages leading to pulmonary alveolar proteinosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ebina-Shibuya, R., Matsumoto, M., Kuwahara, M., Jang, K.J., Sugai, M., Ito, Y., Funayama, R., Nakayama, K., Sato, Y., Ishii, N., Okamura, Y., Kinoshita, K., Kometani, K., Kurosaki, T., Muto, A., Ichinose, M., Yamashita, M., and Igarashi, K.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 292 ページ: 18098-18112
  • DOI: 10.1074/jbc.M117.808535
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulatory signatures of liver regeneration distilled by integrative analysis of mRNA, histone methylation, and proteomics. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato, Y., Katoh, Y., Matsumoto, M., Sato, M., Ebina, M., Itoh-Nakadai, A., Funayama, R., Nakayama, K., Unno, M. and Igarashi, K.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 292 ページ: 8019-8037
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.774547
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glucocorticoid receptor signaling represses the antioxidant response by inhibiting histone acetylation mediated by the transcriptional activator NRF2. (2017)
  • 著者名/発表者名: Alam, M.M., Okazaki, K., Nguyen, L.T., Ota, N., Kitamura, H., Murakami, S., Shima, H., Igarashi, K., Sekine, H. and Motohashi H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 292 ページ: 7519-7530
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.773960
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Actin Family Proteins in the Human INO80 Chromatin Remodeling Complex Exhibit Functional Roles in the Induction of Heme Oxygenase-1 with Hemin. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, Y., Murakami, H., Akiyama, Y., Katoh, Y., Oma, Y., Nishijima, H., Shibahara, K.I., Igarashi, K. and Harata, M.
  • 雑誌名: Front. Genet. 巻: 8 ページ: 17
  • DOI: 10.3389/fgene.2017.00017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Frequent downregulation of BACH2 expression in Epstein-Barr virus-positive diffuse large B-cell lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Noujima-Harada, M., Takata, K., Miyata-Takata, T., Sakurai, H., Igarashi, K., Ito, E., Nagakita, K., Taniguchi, K., Ohnishi, N., Omote, S., Tabata, T., Sato, Y. and Yoshino, T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 108 ページ: 1071-1079
  • DOI: 10.1111/cas.13213
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic ablation of Bach1 gene enhances recovery from hyperoxic lung injury in newborn mice via transient upregulation of inflammatory genes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito, M., Nagano, N., Arai, Y., Ogawa, R., Kobayashi, S., Motojima, Y., Go, H., Tamura, M., Igarashi, K., Dennery, P.A. and Namba, F.
  • 雑誌名: Pediatr. Res. 巻: 81 ページ: 926-931
  • DOI: 10.1038/pr.2017.17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Iron-heme-Bach1 axis is involved in erythroblast adaptation to iron deficiency. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, M., Kato, H., Hada, H., Itoh-Nakadai, A., Fujiwara, T., Muto, A., Inoguchi, Y., Ichiyanagi, K., Houjo, W., Tomosugi, N., Sasaki, H., Harigae, H. and Igarashi, K.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 102 ページ: 454-465
  • DOI: 10.3324/haematol.2016.151043
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bach2 Controls Homeostasis of Eosinophils by Restricting the Type-2 Helper Function of T Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato, Y., Kato, H., Ebina-Shibuya, R., Itoh-Nakadai, A., Okuyama, R. and Igarashi, K.
  • 雑誌名: Tohoku J. Exp. Med. 巻: 214 ページ: 175-182
  • DOI: 10.1620/tjem.241.175
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Bach2-Cebp gene regulatory network for the commitment of multipotent hematopoietic progenitors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Itoh-Nakadai, A., Matsumoto, M., Kato, H., Sasaki, J., Uehara, Y., Sato, Y., Ebina-Shibuya, R., Morooka, M., Funayama, R., Nakayama, K., Ochiai, K., Muto, A. and Igarashi, K.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 18 ページ: 2401-2414
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.02.029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Single cell analysis of gene regulatory network in activated B cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: 武藤哲彦
  • 学会等名: The 46th JSI annual meeting
• [学会発表] Bach1によるフェロトーシス誘導と細胞老化抑制による細胞運命の二極化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西澤弘成
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [学会発表] ヘムシグナルによる天然変性タンパク質Bach2の制御機構と生理学的意義の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松井（渡部）美紀
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [学会発表] 転写因子BACH1による酸化ストレス依存メラノーマ細胞増殖抑制機序 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松本光代
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [学会発表] 転写因子Bach1及びBach2の環境変化に応じた赤血球-ミエロイド分化制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 加藤浩貴
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 網羅解析を通して門脈結紮時における肝再生の分子メカニズムにせまる (2017)
  • 著者名/発表者名: 松本光代
  • 学会等名: NGS現場の会 第五回研究会
• [学会発表] Bach1 inhibits senescence through promoting ferroptosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: 西澤弘成
  • 学会等名: Keystone Symposia - Aging and Mechanisms of Aging Related Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] Deficiency of Bach2 results in improved tumor immunity by enhancing effector function in CD8+ T cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤勇樹
  • 学会等名: 76th Annual Meeting of Society For Investigative Dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] Investigation of the molecular mechanism of liver regeneration following portal vein branch ligation by the multi-omicsapproach (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤好宏
  • 学会等名: The 117th Annual Congress of Japan Surgical Society
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科生物化学分野ホームページ
  • URL: http://www.biochem.med.tohoku.ac.jp