新しいミクログリア細胞群を切り口とした神経障害性疼痛の慢性化メカニズムの解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H02522
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 津田 誠 九州大学, 薬学研究院, 教授 (40373394)
• 研究分担者: 齊藤 秀俊 九州大学, 薬学研究院, 准教授 (90444794)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 神経障害性疼痛 / ミクログリア / 脊髄後角

研究実績の概要

神経障害性疼痛はモルヒネも著効しない慢性疼痛で，その慢性化機序は依然不明で特効薬もない。代表者は，同疼痛モデル動物を用いて脊髄ミクログリアが痛みの発症に重要であることを示してきた。現在，脊髄でのミクログリアは疼痛発症期に相関した即時的な活性化を示すと理解されている。本研究では，疼痛の慢性期から活性化し始める新しいタイプのミクログリア細胞群（CD11c陽性）の神経障害性疼痛における役割を解明するため，H29年度は以下の項目を検討した。
＜項目２　CD11c陽性ミクログリア遺伝子プロファイルと獲得細胞機能の特定＞　セルソーターで分取した脊髄CD11c陽性細胞の遺伝子発現解析で細胞貪食関連分子の発現が優位であったという結果を踏まえて，培養細胞を用いた細胞貪食機能を解析した。CD11c陽性と陰性細胞が混在する成体脊髄ミクログリア初代培養細胞で貪食能を評価したところ，CD11c陽性ミクログリアにおいて細胞内への取り込み能が有意に高かった。
＜項目３　CD11c陽性ミクログリアの神経障害性疼痛における役割　<２> CD11c陽性ミクログリア細胞発現分子を標的にする＞　前年度に特定したCD11c陽性ミクログリア発現分子（以降「X」と表記する）に注目し，その遺伝子欠損マウスを用いて検討した。その結果，「X」欠損マウスにおいて，神経損傷後の疼痛の発症は野生型と比較して変化はなかったが，その後の回復において有意な遅延が認められた。
＜項目４　CD11c陽性ミクログリアの異種細胞種間構造・機能的相互作用＞　CD11c陽性ミクログリアの細胞内の構造と，脊髄後角内の他の細胞（ニューロンなど）との空間的相互作用について電子顕微鏡を用いた形態観察を行い，CD11c陽性ミクログリアの内部に貪食像が確認され，損傷軸索への接触も示された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今年度の実施項目として計画した内容を順調に遂行することができた。

今後の研究の推進方策

平成３０年度の交付申請書の各項目に従って順次予定通り進めていき，分子から細胞，個体レベルで包括的に研究を実施していく。得られた結果を取りまとめて学会等で発表する。

備考

ライフイノベーション分野ホームページ
http://life-innov.phar.kyushu-u.ac.jp/

研究成果

• [雑誌論文] Astrocytes in the spinal dorsal horn and chronic itch (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuda Makoto
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 126 ページ: 9～14
  • DOI: 10.1016/j.neures.2017.08.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Optogenetic activation of non-nociceptive Aβ fibers induces neuropathic pain-like sensory and emotional behaviors after nerve injury in rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Tashima R, Koga K, Sekine M, Kanehisa K, Kohro Y, Tominaga K, Matsushita K, Tozaki-Saitoh H, Fukazawa Y, Inoue K, Yawo H, Furue H, Tsuda M
  • 雑誌名: eNeuro 巻: 5 ページ: 1
  • DOI: 10.1523/ENEURO.0450-17.2018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microglia in neuropathic pain: cellular and molecular mechanisms and therapeutic potential (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue Kazuhide、Tsuda Makoto
  • 雑誌名: Nature Reviews Neuroscience 巻: 19 ページ: 138～152
  • DOI: 10.1038/nrn.2018.2
  • 査読あり
• [雑誌論文] P2Y12 receptors in primary microglia activate nuclear factor of activated T-cell signaling to induce C-C chemokine 3 expression (2017)
  • 著者名/発表者名: Tozaki-Saitoh Hidetoshi、Miyata Hiroyuki、Yamashita Tomohiro、Matsushita Katsuyuki、Tsuda Makoto、Inoue Kazuhide
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 141 ページ: 100～110
  • DOI: 10.1111/jnc.13968
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuronal and microglial mechanisms for neuropathic pain in the spinal dorsal horn and anterior cingulate cortex (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuda Makoto、Koga Kohei、Chen Tao、Zhuo Min
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 141 ページ: 486～498
  • DOI: 10.1111/jnc.14001
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Chemogenetic silencing of GABAergic dorsal horn interneurons induces morphine-resistant spontaneous nocifensive behaviours (2017)
  • 著者名/発表者名: Koga Keisuke、Kanehisa Kensho、Kohro Yuta、Shiratori-Hayashi Miho、Tozaki-Saitoh Hidetoshi、Inoue Kazuhide、Furue Hidemasa、Tsuda Makoto
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 4739
  • DOI: 10.1038/s41598-017-04972-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Specific activation of inhibitory interneurons in the spinal dorsal horn suppresses repetitive scratching in mouse models of chronic itch (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanehisa Kensho、Shiratori-Hayashi Miho、Koga Keisuke、Tozaki-Saitoh Hidetoshi、Kohro Yuta、Takamori Kenji、Tsuda Makoto
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 88 ページ: 251～254
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2017.05.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulation of Pain and Itch by Spinal Glia (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuda Makoto
  • 雑誌名: Neuroscience Bulletin 巻: 34 ページ: 178～185
  • DOI: 10.1007/s12264-017-0129-y
  • 査読あり
• [学会発表] グリア細胞から紐解く神経障害性疼痛メカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 津田 誠
  • 学会等名: 第39回日本疼痛学会
  • 招待講演
• [学会発表] Microglial modulation of neuropathic pain (2017)
  • 著者名/発表者名: Makoto Tsuda
  • 学会等名: Translational Pain Research Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Purinergic stimulation of spinal microglia contributes to chronic pain (2017)
  • 著者名/発表者名: Makoto Tsuda
  • 学会等名: XIII European Meeting on Glial Cells in Health and Disease
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Glial cells: key elements for the pathogenesis of neuropathic pain (2017)
  • 著者名/発表者名: Makoto Tsuda
  • 学会等名: Asia Dry Eye Summit 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Modulation of mechanical sensitivity by spinal glial cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Makoto Tsuda
  • 学会等名: 7th Asian pain symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 神経障害性疼痛とミクログリア 細胞分子メカニズムと創薬
  • URL: http://www.phar.kyushu-u.ac.jp/bbs/view2.php?S_Publ_Year=2018&word=&page=1&B_Code=406