Elovl6による脂肪酸の質的変容が起こす多臓器代謝病態と脳行動異常のメカニズム

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H02541
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 島野 仁 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20251241)
• 研究分担者: 松坂 賢 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70400679) ; 中川 嘉 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 准教授 (80361351)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 脂質 / 生活習慣病

研究実績の概要

本年度は、肝臓特異的Elovl6欠損マウス、膵ベータ細胞特異的Elovl6欠損マウス、マクロファージ特異的Elovl6欠損マウス、脳特異的Elovl6欠損マウスの解析を行った。肝臓特異的Elovl6欠損マウスは高ショ糖食の給餌や肥満モデルob/obマウスとの交配により、対照マウスに比べてインスリン感受性が亢進することを見出した。肝臓のトランスクリプトーム解析により、高ショ糖食やob/obマウスの肝臓で発現が増加し、かつ対照マウスに比べて肝臓特異的Elovl6欠損マウスの肝臓で発現が低下する遺伝子を見出した。また、アデノウイルスを用いてこの遺伝子の発現を肝臓特異的Elovl6欠損マウスの肝臓で回復させると、インスリン感受性の亢進がキャンセルされることを確認した。これらの条件の肝臓サンプルで脂質メタボローム解析を行い、Elovl6の発現およびインスリン感受性の変化と相関する脂質を見出した。この脂質を培養肝細胞にふりかけるとインスリン感受性が変化し、またこの変化に関与する候補タンパZを見出した。膵ベータ細胞特異的Elovl6欠損マウスを2型糖尿病モデルdb/dbマウスと交配すると、ベータ細胞量とインスリン分泌量が増加することにより糖尿病の改善が認められた。またこの改善効果に、これまであまり着目されていなかったラ氏島の機能が関わっている可能性を示唆する予備結果が得られた。マクロファージ特異的Elovl6欠損マウスを高脂肪食で飼育したり、ob/obマウスと交配したが、脂肪組織の炎症関連遺伝子の発現に変化が認められたものの、インスリン抵抗性や炎症の改善は認められなかった。脳特異的Elovl6欠損マウスは脳重量の増加や各種行動異常が認められるが、それらの異常の原因として重要なElovl6の機能を見出した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

各Elovl6コンディショナルKOマウスの表現型を確認し、その分子メカニズムに関する解析も進んでいるため。

今後の研究の推進方策

肝臓特異的Elovl6欠損マウスの解析については、これまでに見出した分子や脂質とElovl6によるインスリン感受性制御メカニズムをin vitroおよびin vivoの系で解析する。ベータ細胞特異的Elovl6欠損マウスについては、Elovl6によるベータ細胞機能の調節メカニズムを解析する。マクロファージ特異的Elovl6欠損マウスは、マクロファージのElovl6が熱産生機構に関与するか検討する。脳特異的Elovl6欠損マウスでは、脳において重要なElovl6の機能を、ニューロン特異的Elovl6欠損マウスおよびアストロサイト特異的Elovl6欠損マウスでも解析するとともに、prima初代培養やニューロスフェアのトランスクリプトーム解析および脂質メタボローム解析からも明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] SREBP1 Contributes to Resolution of Pro-inflammatory TLR4 Signaling by Reprogramming Fatty Acid Metabolism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oishi Y, Spann NJ, Link VM, Muse ED, Strid T, Edillor C, Kolar MJ, Matsuzaka T, Hayakawa S, Tao J, Kaikkonen MU, Carlin AF, Lam MT, Manabe I, Shimano H, Saghatelian A, Glass CK.
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 25(2) ページ: 412-427
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2016.11.009.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] CREB3L3 controls fatty acid oxidation and ketogenesis in synergy with PPARα. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Satoh A, Tezuka H, Han SI, Takei K, Iwasaki H, Yatoh S, Yahagi N, Suzuki H, Iwasaki Y, Sone H, Matsuzaka T, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 ページ: 39182
  • DOI: 10.1038/srep39182.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Elongation of Long-Chain Fatty Acid Family Member 6 (Elovl6)-Driven Fatty Acid Metabolism Regulates Vascular Smooth Muscle Cell Phenotype Through AMP-Activated Protein Kinase/Kruppel-Like Factor 4 (AMPK/KLF4) Signaling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sunaga H, Matsui H, Anjo S, Syamsunarno MR, Koitabashi N, Iso T, Matsuzaka T, Shimano H, Yokoyama T, Kurabayashi M.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 5(12) ページ: pii: e004014.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intestinal CREBH overexpression prevents high-cholesterol diet-induced hypercholesterolemia by reducing Npc1l1 expression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi T, Orihara K, Oikawa F, Han SI, Kuba M, Okuda K, Satoh A, Osaki Y, Takeuchi Y, Aita Y, Matsuzaka T, Iwasaki H, Yatoh S, Sekiya M, Yahagi N, Suzuki H, Sone H, Nakagawa Y, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: Mol Metab. 巻: 5(11) ページ: 1092-1102
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] KLF15 Enables Rapid Switching between Lipogenesis and Gluconeogenesis during Fasting. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Yahagi N, Aita Y, Murayama Y, Sawada Y, Piao X, Toya N, Oya Y, Shikama A, Takarada A, Masuda Y, Nishi M, Kubota M, Izumida Y, Yamamoto T, Sekiya M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Urayama O, Kawakami Y, Iizuka Y, Gotoda T, Itaka K, Kataoka K, Nagai R, Kadowaki T, Yamada N, Lu Y, Jain MK, Shimano H.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 16(9) ページ: 2373-86
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2016.07.069.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Crucial Role of Elovl6 in Chondrocyte Growth and Differentiation during Growth Plate Development in Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi M, Shimada M, Matsuzaka T, Ishii K, Nakagawa Y, Takayanagi M, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11(7) ページ: e0159375
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0159375.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Different Effects of Eicosapentaenoic and Docosahexaenoic Acids on Atherogenic High-Fat Diet-Induced Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki-Kemuriyama N, Matsuzaka T, Kuba M, Ohno H, Han SI, Takeuchi Y, Isaka M, Kobayashi K, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Miyajima K, Nakae D, Yahagi N, Nakagawa Y, Sone H, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11(6) ページ: e0157580
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0157580.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hyperlipidemia and hepatitis in liver-specific CREB3L3 knockout mice generated using a one-step CRISPR/Cas9 system. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Oikawa F, Mizuno S, Ohno H, Yagishita Y, Satoh A, Osaki Y, Takei K, Kikuchi T, Han SI, Matsuzaka T, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Yahagi N, Isaka M, Suzuki H, Sone H, Takahashi S, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 ページ: 27857
  • DOI: 10.1038/srep27857.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 生体膜の脂肪酸の長さの調節と生体制御～Elovl6と疾患～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 島野仁
  • 学会等名: 第36回白金シンポジウム 脂質研究の最前線－生体膜の質的変化（リポクオリティー）による生体制御－
  • 発表場所: 北里大学薬学部コンベンションホール（東京都港区）
  • 年月日: 2017-02-27
  • 招待講演
• [学会発表] A new aspect of organ lipids in various diseases, lessons from Elovl6. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimano H, Matsuzaka T.
  • 学会等名: The 19th Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience “Chronic Inflammation～Initiation, Progression and Resolution
  • 発表場所: Takeda Pharmaceutical Company Limited（大阪府中央区）
  • 年月日: 2017-01-20 – 2017-01-21
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 糖代謝と脂質代謝の統合～脂質パラメーターをエネルギー代謝から見つめなおす (2016)
  • 著者名/発表者名: 島野仁
  • 学会等名: 第22回日本糖尿病眼学会総会・第31回日本糖尿病合併症学会共催
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-10-08
  • 招待講演
• [学会発表] 脂質の量と質：臓器脂肪酸鎖長に視点をおいた臓器病態戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 島野仁
  • 学会等名: 第17回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-09-09
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪酸の量と質に視点をおいたNASH病態 (2016)
  • 著者名/発表者名: 島野仁
  • 学会等名: 第3回肝臓と糖尿病・代謝研究会
  • 発表場所: 石川県音楽堂（石川県金沢市）
  • 年月日: 2016-07-16
  • 招待講演
• [備考] 筑波大学 内分泌代謝・糖尿病内科
  • URL: http://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/