研究課題
申請者らは、タモキシフェン誘導的に造血細胞においてPcgf1遺伝子を欠損するマウスを用いてPcgf1の機能を解析した。興味深いことに、Pcgf1欠損マウスにおいては造血幹細胞・多能性前駆細胞が著明な骨髄球への分化の偏りを示し、野生型細胞と競合させるとPcgf1欠損マウス由来骨髄球細胞が末梢血において顕著に優位となる。また、約半数のマウスは脾臓などの髄外造血を伴う致死的な骨髄増殖性腫瘍様の病態を発症した。Pcgf1欠損造血幹細胞を骨髄球分化条件下で培養したところ、骨髄球増殖活性の顕著な増強を示した。このことは定常状態においてはPcgf1が造血幹細胞・多能性前駆細胞の骨髄球分化決定および骨髄球系細胞増殖の抑制因子として機能していることを示唆する。実際、RNA-Seqの結果から、骨髄球関連遺伝子群の発現が造血幹細胞・多能性前駆細胞において異所性に活性化していること、特に顆粒球分化において重要な役割を果たすC/EBP, C/EBP遺伝子の発現が脱抑制していることが明らかになった。主成分分析では、Pcgf1欠損多能性前駆細胞(MPP)が骨髄球前駆細胞（GMP、PreGM）様の発現パターンを示すことが示された。多能性前駆細胞のChIP-seqにおいて、これら骨髄球系遺伝子発現の活性化とPRC1.1の担うヒストン修飾であるH2AK119ub1レベルの減少との相関が確認され、PRC1.1がヒストン修飾を介して骨髄球系遺伝子発現の抑制に寄与していることが示唆された。PCGF1に関してはこれまでに遺伝子変異の報告はないが、Pcgf1欠損/JAK2V617Fトランスジェニックコンパウンドマウスを用いて病態の進展におけるPcgf1遺伝子の寄与を解析したところ、Pcgf1欠損/JAK2V617Fコンパウンドマウスは、JAK2V617Fトランスジェニックマウスと比較して、骨髄線維化が促進され、致死的な線維症を早期に発症することが確認された。その意義についてさらに詳しい病態解析を実施中である。
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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