ミスフォールド蛋白質／HLAクラスⅡ分子複合体を介した自己免疫疾患発症機構の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H02545
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 荒瀬 尚 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (10261900)
• 研究分担者: 末永 忠広 大阪大学, 微生物病研究所, 准教授 (20396675) ; 平安 恒幸 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任助教(常勤) (30585170)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: ミスフォールド蛋白質 / 自己免疫疾患 / MHC

研究実績の概要

特定のHLAクラスIIアリルは、関節リウマチをはじめ多くの自己免疫疾患の感受性を最も強く左右するため、HLAクラスIIがどのように自己免疫疾患に関与するかを解明することが重要である。しかし、HLAに提示される抗原を含めてそのメカニズムは依然として明らかでない。我々は、HLAクラスIIの疾患感受性に相関する初めての分子機構として、ミスフォールド蚕白質/HLAクラスII分子複合体を発見した。疾患感受性アリルのHLAクラスIIに会合した細胞内のミスフォールド蛋白質が自己抗体の標的分子として、発症に関与していると予想される。そこで、本研究ではミスフォールド蛋白質HLAクラスII複合体の解析によって自己免疫疾患の発症機構の解明を目的とした。その結果、ミスフォールド蛋白質HLAクラスII複合体を用いることで、通常の臨床検査では検出できない自己抗体も検出できることが判明した。抗リン脂質抗体症候群において通常の臨床検査では検出できない自己抗体がβ2グライコプロテインI/HLAクラスII複合体を用いることで検出可能になることが判明した。さらに、原因不明の皮膚潰瘍の患者さんにおいても、その約３０％においてβ2グライコプロテインI/HLAクラスII複合体に対する抗体が認められ、抗リン脂質抗体症候群が皮膚潰瘍に関与していると考えられた。このように、ミスフォールド蛋白質／HLAクラスII複合体が自己免疫疾患で産生される自己抗体の主要な標的抗原であり、自己免疫疾患の発症に関与していると考えられる。さらにミスフォールド蛋白質／HLAクラスII複合体によってどのように自己抗体の産生が誘導されるかを解明することによって、自己免疫疾患の発症機構が明らかになると考えられる。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

ミスフォールド蚕白質/HLAクラスII分子複合体の形成にHLAに結合するペプチドも関与していることが明らかになってきた。そこで、ミスフォールド蚕白質/HLAクラスII分子複合体形成におけるペプチドの影響を解析するためにやや遅れが生じた。

今後の研究の推進方策

ミスフォールド蚕白質/HLAクラスII分子複合体が自己免疫疾患の発症にどのように関与しているかを明らかにするために、ミスフォールド蚕白質/HLAクラスII分子複合体を用いた新たな動物モデルを樹立を実施している。本研究により、ミスフォールド蛋白質／HLAクラスⅡ分子複合体を介した自己免疫疾患発症機構が明らかになることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Microbially cleaved immunoglobulins are sensed by the innate immune receptor LILRA2. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirayasu K, Saito F, Suenaga T, Shida K, Arase N, Oikawa K, Yamaoka T, Murota H, Chibana H, Nakagawa I, Kubori T, Nagai H, Nakamaru Y, Katayama I, Colonna M, Arase H.
  • 雑誌名: Nat. Microbiol. 巻: 1 ページ: 16054
  • DOI: 10.1038/nmicrobiol.2016.54.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ミスフォールドタンパク質／主要組織適合抗原複合体による新たな自己免疫疾患 (2016)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬 規子、荒瀬 尚
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 74 ページ: 359-368
  • 査読あり
• [雑誌論文] HLA多型と自己免疫疾患 (2016)
  • 著者名/発表者名: 日和 良介、荒瀬 尚
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 65 ページ: 72-77
  • 査読あり
• [雑誌論文] Misfolded proteins complexed with MHC class II molecules are targets for autoantibodies. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiwa R, Arase H.
  • 雑誌名: Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. 巻: 39 ページ: 78-83
  • DOI: 10.2177/jsci.39.78. Review.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The effect of rhododendrol inhibition of NF-κB on melanocytes in the presence of tyrosinase. (2016)
  • 著者名/発表者名: Arase N, Yang L, Tanemura A, Yang F, Suenaga T, Arase H, Katayama I.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 巻: 83 ページ: 157-159
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2016.05.002.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of a Therapeutic Anti-Pan HLA-Class II Monoclonal Antibody That Directly Induces Lymphoma Cell Death via Large Pore Formation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka S, Ishii Y, Nakao A, Abe M, Ohtsuji N, Momose S, Jin H, Arase H, Sugimoto K, Nakauchi Y, Masutani H, Maeda M, Yagita H, Komatsu N, Hino O.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11 ページ: e0150496
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0150496.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Monocyte infiltration into obese and fibrilized tissues is regulated by PILRα. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kohyama M, Matsuoka S, Shida K, Sugihara F, Aoshi T, Kishida K, Ishii KJ, Arase H.
  • 雑誌名: Eur. J. Immunol. 巻: 46 ページ: 1214-1223
  • DOI: 10.1002/eji.201545897.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rheumatoid Rescue of Misfolded Cellular Proteins by MHC Class II Molecules: A New Hypothesis for Autoimmune Diseases. (2016)
  • 著者名/発表者名: Arase H.
  • 雑誌名: Adv Immunol. 巻: 129 ページ: 1-23
  • DOI: 10.1016/bs.ai.2015.09.005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cellular misfolded proteins transported to the cell surface by MHC class II molecules are targeted by autoantibodies (2015)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬 尚
  • 雑誌名: 日本生化学会誌 巻: 87 ページ: 785-788
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cellular misfolded proteins rescued from degradation by MHC class II molecules are possible targets for autoimmune diseases. (2015)
  • 著者名/発表者名: Arase N, Arase H.
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 158 ページ: 367-372
  • DOI: 10.1093/jb/mvv093.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sialic Acids on Varicella-Zoster Virus Glycoprotein B Are Required for Cell-Cell Fusion. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suenaga T, Matsumoto M, Arisawa F, Kohyama M, Hirayasu K, Mori Y, Arase H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 290 ページ: 19833-19843
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.635508.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 自己免疫疾患の新たな標的分子ーミスフォールド蛋白質／MHCクラスⅡ分子複合体ー (2015)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬 尚
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 64 ページ: 180-187
  • 査読あり
• [雑誌論文] ミスフォールド蛋白質／MHCクラスII分子複合体による新たな自己免疫疾患の発症機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬 尚
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 70 ページ: 122-127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelial CD99 signals through soluble adenylyl cyclase and PKA to regulate leukocyte transendothelial migration. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watson RL, Buck J, Levin LR, Winger RC, Wang J, Arase H, Muller WA.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 巻: 212 ページ: 1021-1041
  • DOI: 10.1084/jem.20150354.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] MHC クラス II 分子による自己抗原のネオ・セルフ化と自己免疫疾患 (2016)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬 尚
  • 学会等名: 第25回日本組織適合性学会大会
  • 発表場所: 北海道大学（北海道）
  • 年月日: 2016-10-22 – 2016-10-24
  • 招待講演
• [学会発表] MHC クラス II 分子による自己抗原のネオ・セルフ化を介した新たな自己免疫疾患発症 機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬 尚
  • 学会等名: 第26回日本小児リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 千葉市民会館（千葉）
  • 年月日: 2016-10-21 – 2016-10-22
  • 招待講演
• [学会発表] Myeloperoxidase/HLA class II complexes as targets for autoantibodies in microscopic polyangiitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Ryosuke Hiwa, Hisasshi Arase
  • 学会等名: IWAA 2016
  • 発表場所: The Westin Miyako Kyoto, Japan
  • 年月日: 2016-10-11 – 2016-10-13
  • 国際学会
• [学会発表] MHC class II-associated neo-self antigens are novel targets for autoantibodies (2016)
  • 著者名/発表者名: Hisashi Arase
  • 学会等名: IWAA 2016
  • 発表場所: The Westin Miyako Kyoto, Japan
  • 年月日: 2016-10-11 – 2016-10-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] MHCクラスⅡ分子による白己抗原のネオ・セルフ化を介した新たな自己免疫疾患発症機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬 尚
  • 学会等名: 第28回日本神経免疫学会学術集会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール（長崎）
  • 年月日: 2016-09-29 – 2016-09-30
  • 国際学会
• [学会発表] Anti-β2-Glycoprotein-I/HLA class II Complex Antibodies in APS (2016)
  • 著者名/発表者名: Hisashi Arase
  • 学会等名: 15th International Congress on Antiphospholipid Antibodies
  • 発表場所: ELEXUS HOTEL, Northern Cyprus
  • 年月日: 2016-09-21 – 2016-09-24
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] MPO/MHC class II複合体は顕微鏡的多発血管炎における自己抗体の標的である (2016)
  • 著者名/発表者名: 日和 良介、荒瀬 尚
  • 学会等名: 第26 回Kyoto T cell Conference
  • 発表場所: 京都大学（京都）
  • 年月日: 2016-05-20 – 2016-05-21
• [学会発表] Cellular misfolded proteins rescued from degradation by MHC class II molecules are possible targets for autoimmune diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Hisashi Arase
  • 学会等名: 第44日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道）
  • 年月日: 2015-11-18 – 2015-11-20
  • 招待講演
• [学会発表] Autoimmune disease susceptibility regulated by MHC (2015)
  • 著者名/発表者名: Hisashi Arase
  • 学会等名: 第44日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道）
  • 年月日: 2015-11-18 – 2015-11-20
  • 招待講演
• [学会発表] Myeloperoxidase/HLA class II complexes are targets for autoantibodies in ANCA-associated vasculitis (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiwa Ryosuke, Ohmura Koichiro, Arase Noriko, Jin Hui, Hirayasu Kouyuki, Kohayama Masako, Suenaga Tadahiro, Saito Fumiji, Iwatani Hirotsugu, Atsumi Tatsuya, Terao Chikashi, Mimori Tsuneyo, Arase Hisashi
  • 学会等名: 第44日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道）
  • 年月日: 2015-11-18 – 2015-11-20
• [学会発表] MPO/HLA classⅡ複合体は顕微鏡的多発血管炎における自己抗体の標的である (2015)
  • 著者名/発表者名: 日和良介, 大村浩一郎, 荒瀬規子, 金暉, 平安恒幸, 香山雅子, 末永忠広, 齋藤史路, 岩谷博次, 渥美達也, 寺尾知可史, 三森経世, 荒瀬尚
  • 学会等名: 第43回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫）
  • 年月日: 2015-10-22 – 2015-10-24
• [学会発表] MHCによる自己抗体出現機序 (2015)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬 尚
  • 学会等名: 第43回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫）
  • 年月日: 2015-10-22 – 2015-10-24
  • 招待講演
• [備考] 大阪大学微生物病研究所免疫化学分野ホームページ
  • URL: http://immchem.biken.osaka-u.ac.jp