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2016 年度 実績報告書

ミスフォールド蛋白質/HLAクラスⅡ分子複合体を介した自己免疫疾患発症機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 15H02545
研究機関大阪大学

研究代表者

荒瀬 尚  大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (10261900)

研究分担者 末永 忠広  大阪大学, 微生物病研究所, 准教授 (20396675)
平安 恒幸  大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任助教(常勤) (30585170)
研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワードミスフォールド蛋白質 / 自己免疫疾患 / MHC
研究実績の概要

特定のHLAクラスIIアリルは、関節リウマチをはじめ多くの自己免疫疾患の感受性を最も強く左右するため、HLAクラスIIがどのように自己免疫疾患に関与するかを解明することが重要である。しかし、HLAに提示される抗原を含めてそのメカニズムは依然として明らかでない。我々は、HLAクラスIIの疾患感受性に相関する初めての分子機構として、ミスフォールド蚕白質/HLAクラスII分子複合体を発見した。疾患感受性アリルのHLAクラスIIに会合した細胞内のミスフォールド蛋白質が自己抗体の標的分子として、発症に関与していると予想される。そこで、本研究ではミスフォールド蛋白質HLAクラスII複合体の解析によって自己免疫疾患の発症機構の解明を目的とした。その結果、ミスフォールド蛋白質HLAクラスII複合体を用いることで、通常の臨床検査では検出できない自己抗体も検出できることが判明した。特に、抗リン脂質抗体症候群において通常の臨床検査では検出できない自己抗体がβ2グライコプロテインI/HLAクラスII複合体を用いることで検出可能になることが判明した。さらに、原因不明の皮膚潰瘍の患者さんにおいても、その約30%においてβ2グライコプロテインI/HLAクラスII複合体に対する抗体が認められ、抗リン脂質抗体症候群が皮膚潰瘍に関与していると考えられ、抗リン脂質抗体症候群の診断にも重要であると考えられた。また、ANCA関連血管炎の自己抗体においても同様な特異性が認められた。このように、ミスフォールド蛋白質/HLAクラスII複合体が自己免疫疾患で産生される自己抗体の主要な標的抗原であり、自己免疫疾患の発症に関与していると考えられる。さらにミスフォールド蛋白質/HLAクラスII複合体によってどのように自己抗体の産生が誘導されるかを解明することによって、自己免疫疾患の発症機構が明らかになると考えられる。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

タンパク質/MHC複合体に対する抗体ばかりでなく、マウスにおいてはペプチド/MHC複合体に対する抗体も存在する場合もあることが明らかになってきたため、ペプチド/MHC複合体に対するモノクローナル抗体による解析を追加した。しかし、モノクローナル抗体の作成に時間がかかり、やや実験に遅れが生じた。

今後の研究の推進方策

ミスフォールド蚕白質/HLAクラスII分子複合体が自己免疫疾患の発症にどのように関与しているかを明らかにするために、ミスフォールド蚕白質/HLAクラスII分子複合体を用いた新たな動物モデルを樹立を実施している。本研究により、ミスフォールド蛋白質/HLAクラスⅡ分子複合体を介した自己免疫疾患発症機構、および、自己免疫疾患における自己抗体の産生機構が明らかになることが期待される。また、本研究成果を利用して、MHCクラスII分子の発現を標的にした新たな治療薬開発にも発展する可能性が考えられた。

  • 研究成果

    (25件)

すべて 2018 2017 その他

すべて 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 2件、 査読あり 5件) 学会発表 (17件) (うち国際学会 3件、 招待講演 9件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Novel autoantibody against the β2-glycoprotein I/human leucocyte antigen-DR complex in patients with refractory cutaneous ulcers2017

    • 著者名/発表者名
      Arase N.、Tanimura K.、Jin H.、Yamaoka T.、Kishibe M.、Nishioka M.、Kiyohara E.、Tani M.、Matsuoka S.、Ohmura K.、Takasugi K.、Yamamoto T.、Murota H.、Arase H.、Katayama I.
    • 雑誌名

      British Journal of Dermatology

      巻: 178 ページ: 272~275

    • DOI

      10.1111/bjd.15571

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Immune evasion of Plasmodium falciparum by RIFIN via inhibitory receptors2017

    • 著者名/発表者名
      Saito Fumiji、Hirayasu Kouyuki、Satoh Takeshi、Wang Christian W.、Lusingu John、Arimori Takao、Shida Kyoko、Palacpac Nirianne Marie Q.、Itagaki Sawako、Iwanaga Shiroh、Takashima Eizo、Tsuboi Takafumi、Kohyama Masako、Suenaga Tadahiro、Colonna Marco、Takagi Junichi、Lavstsen Thomas、Horii Toshihiro、Arase Hisashi
    • 雑誌名

      Nature

      巻: 552 ページ: 101~105

    • DOI

      10.1038/nature24994

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Structural and thermodynamic analyses reveal critical features of glycopeptide recognition by the human PILRα immune cell receptor2017

    • 著者名/発表者名
      Furukawa Atsushi、Kakita Kosuke、Yamada Tomoki、Ishizuka Mikihiro、Sakamoto Jiro、Hatori Nanao、Maeda Naoyoshi、Ohsaka Fumina、Saitoh Takashi、Nomura Takao、Kuroki Kimiko、Nambu Hisanori、Arase Hisashi、Matsunaga Shigeki、Anada Masahiro、Ose Toyoyuki、Hashimoto Shunichi、Maenaka Katsumi
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 292 ページ: 21128~21136

    • DOI

      10.1074/jbc.M117.799239

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Fc Domain of Immunoglobulin Is Sufficient to Bridge NK Cells with Virally Infected Cells2017

    • 著者名/発表者名
      Dai Hong-Sheng、Griffin Nathaniel、Bolyard Chelsea、Mao Hsiaoyin Charlene、Zhang Jianying、Cripe Timothy P.、Suenaga Tadahiro、Arase Hisashi、Nakano Ichiro、Chiocca E.A.、Kaur Balveen、Yu Jianhua、Caligiuri Michael A.
    • 雑誌名

      Immunity

      巻: 47 ページ: 159~170.e10

    • DOI

      10.1016/j.immuni.2017.06.019

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Myeloperoxidase/HLA Class II Complexes Recognized by Autoantibodies in Microscopic Polyangiitis2017

    • 著者名/発表者名
      Hiwa Ryosuke、Ohmura Koichiro、Arase Noriko、Jin Hui、Hirayasu Kouyuki、Kohyama Masako、Suenaga Tadahiro、Saito Fumiji、Terao Chikashi、Atsumi Tatsuya、Iwatani Hirotsugu、Mimori Tsuneyo、Arase Hisashi
    • 雑誌名

      Arthritis. Rheumatol.

      巻: 69 ページ: 2069~2080

    • DOI

      10.1002/art.40170

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 自己抗体の新たな標的分子:ネオ・セルフ2017

    • 著者名/発表者名
      末永忠広、 荒瀬 尚
    • 雑誌名

      リウマチ科

      巻: 58 ページ: 326-333

  • [雑誌論文] MHCクラス II の再発見ーネオ・セルフ:ミスフォールドタンパク質/MHCクラスⅡ分子複合体による新たな自己免疫疾患発症機構ー2017

    • 著者名/発表者名
      辻 英輝、荒瀬 尚
    • 雑誌名

      The LUNG

      巻: 25 ページ: 61-65

  • [学会発表] 顕微鏡的多発血管炎におけるミエロペルオキシダーゼ/HLAクラスII分子複合体2018

    • 著者名/発表者名
      荒瀬 尚
    • 学会等名
      血管炎病因病態研究会
    • 招待講演
  • [学会発表] ネオセルフによる新たな自己免疫疾患発症機構2018

    • 著者名/発表者名
      荒瀬 尚
    • 学会等名
      埼玉関節リウマチセミナ-2018
    • 招待講演
  • [学会発表] HLAを標的とした免疫疾患の新たな治療法へ向けて2018

    • 著者名/発表者名
      荒瀬 尚
    • 学会等名
      大阪アトピー性皮膚炎談話会
    • 招待講演
  • [学会発表] ネオセルフ化自己抗原による新たな自己免疫疾患発症機構2017

    • 著者名/発表者名
      荒瀬 尚
    • 学会等名
      第61回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] Cellular misfolded proteins transported to the cell surface by aberrantly expressed MHC class II molecules are major autoantibody targets in autoimmune diseases2017

    • 著者名/発表者名
      Hisashi Arase
    • 学会等名
      AAI2017
    • 国際学会
  • [学会発表] MHC class II-induced neo-self antigens in autoimmune diseases2017

    • 著者名/発表者名
      Hisashi Arase
    • 学会等名
      RIKEN IMS-JSI International Symposium on Immunology
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] HLA class II-associated neo-self antigens as a target for autoimmune disease2017

    • 著者名/発表者名
      Hisashi Arase
    • 学会等名
      Science Day
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 異所性MHCクラスⅡ発現によるネオセルフ抗原の生成と自己免疫疾患2017

    • 著者名/発表者名
      荒瀬 尚
    • 学会等名
      第67回 日本薬学会近畿支部大会
    • 招待講演
  • [学会発表] Crucial role of CD74 in hematopoietic cell differentiation2017

    • 著者名/発表者名
      Tatsuya Shishido, Masako Kohyama, Kouyuki Hirayasu, Tadahiro Suenaga, Hisashi Arase
    • 学会等名
      第46回日本免疫学会学術集会
  • [学会発表] Chemical compounds that specifically inhibit aberrant MHC class II expression2017

    • 著者名/発表者名
      Yuta Shimizu, Kyoko Shida, Kouyuki Hirayasu, Masako Kohyama, Tadahiro Suenaga, Hisashi Arase
    • 学会等名
      第46回日本免疫学会学術集会
  • [学会発表] MHC: New perspectives for an old molecule2017

    • 著者名/発表者名
      Hisashi Arase
    • 学会等名
      第46回日本免疫学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] Antigen-specific immune regulation mediated by TCR-like antibodies2017

    • 著者名/発表者名
      Kazuki Kishida, Kouyuki Hirayasu, Masako Kohyama, Tadahiro Suenaga, Hisashi Arase
    • 学会等名
      第46回日本免疫学会学術集会
  • [学会発表] Antiphospholipid antibody recognizes β2GPI complexed with HLA class II molecules via its domain V2017

    • 著者名/発表者名
      Yuki Sasagawa, Kenji Tanimura, Hui Jin, Noriko Arase, Tadahiro Suenaga, Masako Kohyama, Kouyuki Hirayasu, Satoko Morikami, Yasuhiko Ebina, Tatsuya Atsumi, Hideto Yamada, Hisashi Arase
    • 学会等名
      第46回日本免疫学会学術集会
  • [学会発表] Prothrombin complexed with HLA class II molecules is an autoantibody target in antiphospholipid syndrome2017

    • 著者名/発表者名
      Satoko Morikami, Kenji Tanimura, Noriko Arase, Kouyuki Hirayasu, Tadahiro Suenaga, Masako Kohyama, Tatsuya Atsumi, Hideto Yamada, Hisashi Arase
    • 学会等名
      第46回日本免疫学会学術集会
  • [学会発表] Recognition of SS-A/IgG/HLA-DR complex by autoantibodies in Sj_gren’s syndrome2017

    • 著者名/発表者名
      Noriko Arase, Hui Jin , Ichiro Katayama, Hisashi Arase
    • 学会等名
      第46回日本免疫学会学術集会
  • [学会発表] Recognition of SS-A/IgG/HLA-DR complex by autoantibodies in Sj_gren’s syndrome2017

    • 著者名/発表者名
      Noriko Arase, Hui Jin, Yutaro Hayashi, Hiroyuki Murota, Hisashi Arase, Ichiro Katayama
    • 学会等名
      第42回日本研究皮膚科学会
  • [学会発表] HLA class II-associated neo-self antigens and autoimmune diseases2017

    • 著者名/発表者名
      荒瀬 尚
    • 学会等名
      第42回日本研究皮膚科学会
    • 招待講演
  • [備考] 大阪大学微生物病研究所免疫化学分野ホームページ

    • URL

      http://immchem.biken.osaka-u.ac.jp

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公開日: 2018-12-17  

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