バイオインフォマティクスを用いたNav1.7阻害剤の創薬による新たな鎮痛戦略

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H02562
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 川真田 樹人 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (90315523)
• 研究分担者: 山田 充彦 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (10263237) ; 上園 保仁 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (20213340) ; 石田 高志 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 講師 (60531952) ; 木村 忠史 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 主任研究員 (60344214)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 無痛症 / ナトリウムチャネル1.7 / 遺伝子変異 / ramp電流

研究実績の概要

Nav1.7の遺伝子であるSCN9Aのミスセンス変異によるNav1.7の1塩基変異により、無痛症を発症した長野県の家系を発見した。この変異をもとに、H30年度の研究目標は、①本Nav1.7の変異によるチャネルの機能特性を最終的に解明し、②本Nav1.7変異を導入したマウスを作成し、その熱性および機械的侵害刺激に対する応答を検討し、このNav1.7変異をターゲットとした創薬研究が、疼痛のみをターゲットとした鎮痛薬の開発に有用であることを証明することであった。①に関しては、V-Iカーブの特性は野生型と大きな差がなかったものの、チャネル発現を補正した電流は、この変異Nav1.7で有意に低いことが最終的に証明できた。さらに、昨年来観察されてきた脱分極パルスを緩徐に加えて観察されるRamp電流が、変異Nav1.7で有意に低下していることが示された。しかしsteady state fast inactivationカーブには有意差がなかった。closed state inactivationにも有意差がなかった。他方、変異遺伝子をトランスフェクションした細胞全体に発現するNav1.7は野生型と差がなかったものの、ビオチン化して膜に発現したNav1.7は変異型で有意に低下していた。
本変異をノックインしたマウスを用いて行動研究を行なったところ、熱性侵害刺激に対する逃避時間は軽度、変異マウスで延長していた。一方、von Freyフィラメントを用いた機械的侵害刺激に対しては、野生型に対して有意に逃避閾値が延長しており、ヒトにおける無痛症を反映していることが示唆された。体重増加や他の行動異常は観察できなかった。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical Utility of Intraoperative Motor-Evoked Potential Monitoring to Prevent Postoperative Spinal Cord Injury in Thoracic and Thoracoabdominal Aneurysm Repair: An Audit of the Japanese Association of Spinal Cord Protection in Aortic Surgery Database (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshitani K, Masui K, Kawaguchi M, Kawamata M, Kakinohana M, Kato S, et al.
  • 雑誌名: Anesthesia & Analgesia 巻: 126 ページ: 763-768
  • DOI: 10.1213/ANE.0000000000002749
  • 査読あり
• [雑誌論文] Perioperative characteristics of the accuracy of subcutaneous continuous glucose monitoring - pilot study in neurosurgery and cardiac surgery - (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama Y*, Wakabayashi R*, Urasawa M, Maruyama Y, Shimizu S, Kawamata M *
  • 雑誌名: Diabetes Technology and Therapeutics 巻: 20 ページ: 654-661
  • DOI: 10.1089/dia.2018.0140
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prostanoid EP4 receptor-mediated augmentation of Ih currents in Aβ dorsal root ganglion neurons underlies neuropathic pain (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhang H, Kashihara T, Nakada T, Tanaka S, Ishida K, Fuseya S, Kawagishi H, Kiyosawa K, Kawamata M, Yamada M
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 巻: 368 ページ: 50-58
  • DOI: 10.1124/jpet.118.252767
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Knockdown of TRPV2 chnnels in sensory neurons increases limb use and weight bearing but dose not affect spontaneous flinching behavior in a mouse model of bone cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Tanaka S, Fuseya S, Ishida T, Zhang H, Kawamata T, Kawamata M
  • 雑誌名: Molecular Pain 巻: 14 ページ: 1-11
  • DOI: doi.org/10.1177/1744806918819942
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between motor evoked potentials and spinal cord damage diagnosed with magnetic resonance imaging after thoracoabdominal and descending aortic aneurysm repair (2018)
  • 著者名/発表者名: Hattori K, Yoshitani K, Kato S, Kawaguchi M, Kawamata M, Kakinohana M, Yamada Y, Yamakage M, Nishiwaki K, Izumi S, Yoshikawa Y, Mori Y, Hasegawa K, Onishi Y
  • 雑誌名: J Cardiothorac Vasc Anesth 巻: 33 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1053/j.jvca.2018.12.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence of chronic postsurgical pain after thoracotomy and total knee arthroplasty: a retrospective multicenter study in Japan (Japanese Study Group of Subacute Postoperative Pain) (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama Y, Iida H, Amaya F, Matsuo K, Matsuoka Y, Kojima K, Matsuno F, Hamaguchi T, Iseki M, Yamaguchi K, Takahashi Y, Hara A, Sugasawa Y, Kawamata M, Tanaka S, Inagaki Y, Otsuki A, Yamazaki M, Ito H
  • 雑誌名: J Anesth 巻: 32 ページ: 434-438
  • DOI: 10.1007/s00540-018-2481-0.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hemodynamic response to massive bleeding in a patient with congenital insensitivity to pain with anhidrosi (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama Y, Gotoh S, Urasawa M, Kawamata M, Nakajima K
  • 雑誌名: Case Reports in Anesthesiology 巻: 3 ページ: 9593458
  • DOI: 10.1155/2018/9593458
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glucose management during insulinoma resection using real-time subcutaneous continuous glucose monitoring (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama Y, Kiuchi C, Suzuki M, Maruyama Y, Wakabayashi R, Ohno Y, Takahata S, Shibazaki T, Kawamata M
  • 雑誌名: Case Reports in Anesthesiology 巻: 3 ページ: 6248467
  • DOI: 10.1155/2018/6248467
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Airway obstruction due to a laryngeal polyp following insertion of a laryngeal mask airway (2018)
  • 著者名/発表者名: Fuseya S, Ichino T, Tanaka S, Ishida K, Ishida T, Kawamata M
  • 雑誌名: JA Clin Rep 巻: 4 ページ: 43
  • DOI: 10.1186/s40981-018-0180-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plasma ropivacaine concentration after TAP block in a patient with cardiac and renal failure (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishida T, Tanaka S, Sakamoto A, Hirabayashi T, Kawamata M
  • 雑誌名: Local Reg Anesth 巻: 11 ページ: 57-60
  • DOI: 10.2147/LRA.S173877.
  • 査読あり / オープンアクセス