| 研究実績の概要 |
本研究は、化学物質によるヒストン修飾変化と、紫外線によるDNA損傷生成・修復との関わりを細胞レベルで明らかにし、それを実験動物で実証することにより、近年の皮膚がん増加の原因解明に貢献することを目的としている。本年度は、各種化学物質によるヒストン修飾パターンの検出を継続するとともに、これまでの検討において、ヒストン修飾変化とそれに伴う紫外線DNA損傷生成・修復への影響が、in vivo, in vitro両方で認められた物質であるたばこ煙を選択し、そのメカニズム解析を行った。
たばこ煙は、紫外線照射後に生成するピリミジンダイマーの修復を遅延させた。紫外線局所照射後の蛍光免疫染色法により、その原因がヌクレオチド除去修復を担当する分子(TFIIH, XPG, XPAなど)のDNA損傷部位への集積阻害であることが示された。また、たばこ煙中の不飽和アルデヒドがそれら分子の集積阻害の原因物質であると考えられ、不飽和アルデヒド自身を作用させた場合にも、たばこ煙と同様にヌクレオチド除去修復関連分子の集積阻害が認められた。さらに、不飽和アルデヒドでは、各種ヒストン修飾変化が認められ、また、ヒストン修飾と関連するクロマチン構造の変化が生じていることを、MNaseによるDNA分解パターンの違いから示した。たばこ煙、アルデヒドのヒストン修飾変化や紫外線DNA損傷修復阻害は、細胞種によりその効果が異なり、それは、求電子性であるアルデヒドと反応する細胞内化合物の量の違いに依存することが考えられた。
以上の結果より、不飽和アルデヒドのような反応性の高い化学物質は、様々な細胞内分子と反応し、中でも紫外線DNA損傷の修復に必要な分子やクロマチン構造の主要蛋白質であるヒストンとも反応しその機能に影響することが示された。よって、一部の化学物質と紫外線の複合曝露は、皮膚がんを増加させる一要因となる可能性がある。
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